制药生产中的在线粘度控制

粘度对制造工艺的影响

粘度会影响效率和质量药品连续生产跨越多个阶段：

●混合粘度决定了活性药物成分与辅料混合的均匀性和效率。高粘度流体需要强劲的混合器（例如，锚式搅拌器）来防止相分离，而低粘度流体则可能导致过度混合和空气夹带。
●填充小瓶、注射器或胶囊的精确灌装取决于粘度。高粘度液体会导致堵塞或剂量不一致，影响精度，而低粘度液体则可能导致飞溅或泄漏。
●包装粘度会影响包装产品的稳定性和完整性。例如，粘度过高的配方可能无法顺利流入容器，而粘度过低的产品在储存过程中则存在泄漏或不稳定的风险。
●泵送和流量粘度决定了流体的泵送性能和在管道中的流动特性。高粘度流体会增加压降，需要更高的功率输入，而低粘度流体则可能导致湍流，影响过程控制。
●应用程序性能对于注射剂而言，粘度会影响注射器的可注射性和患者的舒适度；而对于口服混悬液而言，粘度会影响口感和咽喉涂层特性。

粘度测量的历史背景和发展历程

粘度测量技术已经取得了显著发展，这主要得益于对精度要求的提高。连续生产工艺制药20 世纪初，粘度是通过简单的工具（如流量杯和玻璃毛细管粘度计）手动测量的，这些工具依靠重力驱动的流动。

这些方法虽然对牛顿流体有效，但耗时费力，且不适用于实时监测。20世纪中期旋转粘度计的问世标志着一项重大进步，使得非牛顿流体的动态粘度测量成为可能。20世纪后期自动化技术的出现带来了“固化算法”，用于追踪反应过程中粘度的变化。

制药生产中在线粘度控制的工艺挑战

实施在线粘度控制在连续生产制药面临诸多挑战：

●与实验室数据的相关性由于剪切速率、温度和设备等方面的差异，将在线测量结果与实验室结果进行比对十分复杂。因此，正确的校准和标准化至关重要。
●非牛顿行为许多药物液体，如凝胶和悬浮液，表现出非牛顿流体特性，需要能够处理可变剪切速率的粘度计。
●严苛的工艺条件高温、高压或腐蚀性液体会损坏传感器，因此需要采用坚固的设计，例如 316L 不锈钢结构。
●样本异质性悬浮液中的沉淀、空气夹带或相分离可能会使读数产生偏差，因此需要预先进行均质化处理。
●维护和清洁在线粘度计必须易于清洁和维护，以满足严格的制药卫生标准，例如要求无菌连接的标准。
●成本与整合高额的初始投资和与现有生产线的整合可能会成为障碍，尤其是对于规模较小的制造商而言。

粘度测量的当前技术

现代粘度测量技术满足了以下需求：药品连续生产:

●毛细管粘度测定：通过测量流体流经校准管的时间来测量运动粘度。适用于稀溶液等牛顿流体，但不太适用于高粘度或非牛顿流体。
●旋转粘度测定法：利用旋转主轴测量动态粘度，适用于牛顿流体和非牛顿流体。
●振动粘度法：采用振荡传感器实时测量粘度，由于安装和清洁方便，非常适合在线应用。
●微流控粘度测定法：利用微流控芯片处理小体积样品（<500 µL），为生物制剂和凝胶提供高精度。
●差压粘度测定法：通过毛细管上的压降来测量粘度，基于泊肃叶定律，可有效用于在线过程控制。

表 1：药物应用中粘度测量技术的比较。