Моніторинг концентрації крохмалю при вологому гранулюванні
Крохмаль є важливою допоміжною речовиною у виробництві таблеток завдяки своїй універсальності та економічній ефективності. Проблеми в процесі вологого гранулювання зосереджені на точному контролі його концентрації та вмісту вологи. Ці коливання є основною причиною дефектів якості продукції надалі, таких як розтріскування таблеток, коливання ваги та нерівномірне розчинення.
Технологія аналізу процесів (PAT), зокрема ультразвукові концентратори, для моніторингу в режимі реального часу контролюють концентрацію крохмального в'яжучого, переходячи від традиційної, реактивної, тестової парадигми до проактивної, контрольної.
Проблеми онлайн-моніторингу сечовини
Фундаментальні ролі крохмалю у твердих лікарських формах
Крохмаль як багатофункціональний допоміжний матеріал
Крохмаль – це натуральний, нетоксичний та економічний біополімер, один із найпоширеніших допоміжних речовин у твердих лікарських формах, таких як таблетки. Його універсальність є ключовою перевагою, що дозволяє йому виконувати кілька функцій в одній рецептурі, часто діючи як сполучна речовина, так і розпушувач при вологому гранулюванні.
Функціональні властивості крохмалюvaryвід його рослинного джерела, такого як кукурудза, картопля або сорго, що визначає співвідношення амілози до амілопектину та гранулярну морфологію. Ці притаманні відмінності означають, що крохмалі з різних джерел не є взаємозамінними. Наприклад, картопляний крохмаль зазвичай має вищу в'язкість, тоді як кукурудзяний крохмаль має свої специфічні характеристики пастоподібності. Розуміння цих властивостей, специфічних для кожного джерела, має вирішальне значення для розробки рецептури.
У наступній таблиці підсумовано взаємозв'язок між різними джерелами крохмалю та їх функціональними ролями:
| Джерело крохмалю | Типове співвідношення амілози/амілопектину | Ключові функціональні властивості | Фізико-хімічні характеристики |
| Кукурудза | Приблизно 27:73 | Зв'язувальна речовина, розпушувач, наповнювач | Температура желатинізації, середня в'язкість |
| Картопля | Приблизно 22:25 | Дезінтегрант, наповнювач | Низька температура желатинізації, висока в'язкість |
| Сорго | Приблизно 19,2:80,8 | Сполучна речовина, дезінтегрант | Швидше розкладання, вищі показники розчинення |
Маєте питання щодо оптимізації виробничих процесів?
Механістичне пояснення дії крохмалю
Крохмаль як сполучна речовина: критичність желатинізації
Крохмаль служить ефективним сполучним речовиною у вологому гранулюванні завдяки желатинізації – процесу, під час якого тепло та вода незворотно порушують його кристалічну структуру. Нативний крохмаль, який не розчиняється в холодній воді, потребує цього етапу варіння для гідратації його полімерів амілози та амілопектину, що забезпечує їхню зв'язувальну здатність.
Високорозгалужена, деревоподібна структура амілопектину забезпечує численні точки з'єднання, що дозволяє йому ефективно утримувати частинки разом. Тим часом, амілоза, завдяки своїй лінійній структурі, збільшує в'язкість і утворює гелеву сітку при охолодженні, посилюючи стабільність гранул.
Для оптимізації промислових процесів та усунення необхідності варіння були розроблені попередньо желатинізовані крохмалі. Ці крохмалі, частково або повністю желатинізовані, розчиняються в холодній воді та можуть бути додані у вигляді сухого порошку до рецептур. Під час грануляції вода активує їх in situ, спрощуючи виробництво та забезпечуючи високу зв'язуючу здатність.
Крохмаль як розпушувач: набухання та вбирання
Крохмаль – це класичний дезінтегрант, основним механізмом дії якого є набухання. Коли таблетка контактує з водним середовищем, вода проникає в пористу матрицю таблетки завдяки капілярному ефекту (всмоктуванню). Гранули крохмалю поглинають воду та набухають, збільшуючись у кілька разів від свого початкового об'єму. Внутрішній тиск, що виникає внаслідок цього набухання, достатній для подолання сил зв'язування таблетки та її розпаду на менші фрагменти.
Ефективність крохмалю як дезінтегранта залежить від таких факторів, як його концентрація, розмір частинок та прикладена сила стиснення. Ключовим висновком є те, що хоча набухання є домінуючим механізмом, інші явища, такі як міжчастинкове відштовхування та просте порушення водневих зв'язків, також сприяють дезінтеграції.
Проблеми вологого гранулювання of Tabдозволяє
Концентрація крохмалю та вміст вологи
Коливання концентрації крохмального клейстеру або вмісту вологи в порошковій суміші є основними «больовими точками» під час мокрого гранулювання. Ефективність крохмалю як зв'язуючої речовини сильно залежить від його приготування. Наприклад, якщо крохмальний клейстер «недоварений», він не функціонуватиме як ефективний зв'язуючий полімер, оскільки його кристалічна структура залишається неушкодженою.
Роль вологи є складною. За низьких рівнів вода може діяти як мастило, покращуючи плинність. Однак, коли вміст вологи перевищує критичну точку, вона значно збільшує міжчастинкову когезію, утворюючи міцні рідинні містки, що знижує плинність. Це може призвести до недостатнього та нерівномірного заповнення матриці під час пресування таблеток, що спричиняє коливання ваги таблеток.
Цей взаємозв'язок створює ефект доміно. Погана плинність через коливання вологості не лише впливає на однорідність ваги, але й впливає на стабільність сили стиснення, що призводить до ширшого розподілу твердості та щільності таблеток і, зрештою, впливає на ефективність розчинення. Це підкреслює складний зв'язок між, здавалося б, не пов'язаними між собою атрибутами якості.
Дізнайтеся більше про вимірювачі щільності
Больові точки процесу
Неправильна концентрація зв'язуючої речовини або недостатня активація крохмального полімеру може призвести до слабких гранул і, як наслідок, «м'яких» таблеток, схильних до відколів та розтріскування. І навпаки, надмірно висока концентрація зв'язуючої речовини або надмірна грануляція можуть створювати надто щільні та тверді гранули, що може призвести до дефектів, таких як розтріскування та шарування під час стиснення таблеток через захоплення повітря та недостатню пластичну деформацію.
Процес мокрого гранулювання дуже чутливий до таких факторів, як час мокрого масування та швидкість обертання робочого колеса, що може призвести до надмірного гранулювання та збільшення щільності гранул. Це критична проблема.
Вартим уваги спостереження є нелінійна обернена кореляція між міцністю гранул та міцністю таблетки на розтяг. Загальноприйнята думка полягає в тому, що міцніші, щільніші гранули, отримані, наприклад, шляхом грануляції з високим зусиллям зсуву, повинні давати міцніші таблетки. Однак дані свідчать про те, що гранули, отримані шляхом грануляції з високим зусиллям зсуву, хоча й є найщільнішими та найміцнішими, призводять до утворення таблеток з найнижчою міцністю на розтяг. Це не просте протиріччя. Воно говорить про те, що хоча внутрішньогранулярні зв'язки можуть бути міцними, міжгранулярні зв'язки, що утворюються під час стиснення таблетки, є слабкими. Це пояснюється тим, що щільні гранули менш пластичні та менше деформуються під дією стиснення. Ця зменшена деформація мінімізує площу контакту між гранулами та обмежує утворення твердих містків, що призводить до механічно слабкої кінцевої таблетки, незважаючи на міцність самих гранул. Таким чином, контроль кінцевої точки грануляції полягає не в максимізації міцності або щільності гранул, а в досягненні оптимального балансу, який забезпечує як хорошу сипучість, так і адекватну стисливість для отримання міцної кінцевої таблетки.
Вплив концентрації крохмалю на показники якості кінцевого продукту
Твердість і крихкість
Збільшення концентрації сполучної речовини зазвичай призводить до отримання таблеток з вищою твердістю та меншою крихкістю. Крохмаль забезпечує помірні сполучні властивості порівняно із синтетичними полімерами, такими як ПВП, що зазвичай призводить до м'якших таблеток, але з кращими характеристиками розпадання. Одне дослідження попередньо желатинізованого кукурудзяного крохмалю показало, що концентрація сполучної речовини від 3% до 9% є оптимальним діапазоном для досягнення прийнятних фізичних властивостей.
Розпад та розчинення
Існує чітка обернена залежність між концентрацією крохмального сполучного речовини та швидкістю розчинення препарату. Зі збільшенням концентрації сполучного речовини таблетки стають твердішими, а час їх розпаду збільшується, що, у свою чергу, затримує вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ).
Цей уповільнюючий вплив крохмалю на розчинення можна механістично пояснити утворенням «вилуженого шару». Коли таблетка, що містить крохмаль, піддається впливу середовища для розчинення, крохмаль на поверхні таблетки набухає та утворює в'язкий, гелеподібний шар. Цей гелевий шар значною мірою позбавлений активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ). Отже, розчинний АФІ з ядра таблетки повинен дифундувати через цю в'язку, набряклу крохмальну матрицю, щоб досягти об'ємного середовища для розчинення. Цей процес дифузії є повільним етапом, що обмежує швидкість.
Товщина та в'язкість цього вилуженого шару прямо пропорційні концентрації крохмалю та ступеня його желатинізації. Тому нестабільні властивості або концентрація крохмалю безпосередньо призводять до змінних профілів розчинення, що є критичним показником якості (ККА), що впливає на біодоступність препарату.
Ущільнення гранул і таблеток
Ключовими показниками для оцінки якості гранул є насипна щільність, щільність після утрамбовки та індекс стисливості (ІС). Дослідження показали, що довший час ущільнення у вологому стані або вища швидкість обертання робочого колеса збільшує насипну щільність гранул завдяки більш вираженому ущільненню.
Таке ущільнення, хоча й покращує плинність, призводить до зниження індексу стисливості, а це означає, що гранули важче стискати. В результаті кінцева таблетка може бути слабшою, ніж очікувалося, або вимагати більших зусиль стиснення, що, у свою чергу, може призвести до зносу обладнання або таких проблем, як розтріскування таблеток. Це створює складний цикл зворотного зв'язку, де невелика зміна процесу, така як незначне збільшення концентрації крохмалю, може мати значний і непередбачуваний вплив на якість кінцевого продукту.
| Концентрація крохмального зв'язуючого агента (% w/w) | Твердість таблетки (N) | Крихкість таблетки (%) | Час розпаду (с) |
| 0% | Без сполучної речовини | Немає даних | Немає даних |
| 3% | 20 – 30 | <1% | Не залежить від сили стиснення |
| 6% | 20 – 30 | <1% | Не залежить від сили стиснення |
| 9% | 20 – 30 | <1% | Не залежить від сили стиснення |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Збільшується зі силою стиснення |
Примітка: Значення твердості варіюються залежно від даних для конкретної сили стиску.
Імператив точного моніторингу в режимі реального часу
Обмеження традиційного контролю якості
Традиційні методи контролю якості, такі як офлайн- або натурний аналіз висушених гранул або таблеток, за своєю суттю є реактивними. Вони покладаються на трудомісткий відбір проб та тестування, не забезпечуючи зворотного зв'язку в режимі реального часу щодо поточного процесу. Ця затримка унеможливлює запобігання виробництву невідповідних партій, що призводить до значних втрат матеріалів та фінансових втрат.
Розчин для моніторингу концентрації крохмалю
Ультразвукові вимірювачі концентраціївизначити концентрацію або густину рідини, вимірюючи швидкість, з якою звукова хвиля поширюється через неї. Швидкість звуку є прямою функцією фізичних властивостей рідини, включаючи її концентрацію та температуру.
Ця технологія добре підходить для фармацевтичних процесів завдяки своїм перевагам:
- Неінвазивний:Датчик не має рухомих частин і може бути вставлений у трубу або резервуар, забезпечуючи вимірювання в режимі реального часу без порушення технологічного процесу.
- Неупереджений:На вимірювання не впливають колір, прозорість або швидкість потоку рідини, що є поширеними обмеженнями оптичних методів.
- Прямі та механічні:Він безпосередньо вимірює концентрацію крохмального клейстеру, ключового параметра процесу, який причинно-наслідково пов'язаний з якістю кінцевого продукту.
Положення для встановлення онлайн-ультразвукового вимірювача концентрації
Установка зосереджена на фазі підготовки та додавання в'яжучого, яка відбувається одразу після змішування сухого порошку, але перед мокрим замішуванням. Таке розташування дозволяє проактивно регулювати концентрацію та в'язкість крохмальної пасти, усуваючи першопричину мінливості самого рідкого в'яжучого.It's rекомененепрямийвід d до вкладивисокийлоn foлловінг посітіна:
Bпосудина для підготовки піску: Ультразвуковий вимірювач встановлюється на лінії випускної труби або рециркуляційного контуру резервуара для приготування в'яжучого. Таке розташування дозволяє вловлювати крохмальний клейстер.'концентрацію під час змішування або гомогенізації, виявлення невідповідностей через варіабельність крохмалю від партії до партії або помилки приготування.
Рідка подача до гранулятора: Ультразвуковий вимірювач встановлюється на лінії подачі сполучного речовини (зазвичай це гнучкий шланг або труба з нержавіючої сталі) безпосередньо перед гранулятором.'Порт додавання рідини або вузол розпилювальної форсунки. Він розташований після живильного насоса, але перед розпилювальною трубкою або розподільчим важелем всередині чаші гранулятора.
