Övervakning av stärkelsekoncentration vid våtgranulering
Stärkelse är ett viktigt hjälpämne vid tillverkning av tabletter på grund av dess mångsidighet och kostnadseffektivitet. Utmaningar i våtgranuleringsprocessen fokuserar på den exakta kontrollen av dess koncentration och fukthalt. Dessa fluktuationer är en ledande orsak till produktkvalitetsdefekter nedströms, såsom tablettsprickbildning, viktvariationer och inkonsekvent upplösning.
Processanalytisk teknik (PAT), specifikt ultraljudskoncentrationsmätare, för realtidsövervakning i linjen styr stärkelsebindemedlets koncentration, vilket innebär ett skifte från ett traditionellt, reaktivt, testbaserat paradigm till ett proaktivt, kontrollbaserat.
Utmaningar med online ureaövervakning
Grundläggande roller för stärkelse i fasta doseringsformer
Stärkelse som ett multifunktionellt hjälpämne
Stärkelse är en naturlig, giftfri och ekonomisk biopolymer, ett av de mest använda hjälpämnena i fasta doseringsformer som tabletter. Dess mångsidighet är en viktig fördel, vilket gör att den kan fylla flera funktioner inom samma formulering, ofta genom att fungera som både bindemedel och sönderfallsmedel vid våtgranulering.
Stärkelsens funktionella egenskapervarypå dess botaniska källa, såsom majs, potatis eller sorghum, vilket dikterar dess amylos-amylopektin-förhållande och granulära morfologi. Dessa inneboende skillnader innebär att stärkelse från olika källor inte är utbytbara. Till exempel har potatisstärkelse vanligtvis en högre viskositet, medan majsstärkelse har sina egna specifika pastaegenskaper. Att förstå dessa källa-specifika egenskaper är avgörande för formuleringsutveckling.
Följande tabell sammanfattar sambandet mellan olika stärkelsekällor och deras funktionella roller:
| Stärkelsekälla | Typiskt amylos/amylopektin-förhållande | Viktiga funktionella egenskaper | Fysikalisk-kemiska egenskaper |
| Majs | Ungefär 27:73 | Bindemedel, sönderfallsmedel, fyllmedel | Gelatineringstemperatur, medelviskositet |
| Potatis | Ungefär 22:25 | Sönderfallsmedel, fyllmedel | Låg gelatineringstemperatur, hög viskositet |
| Durra | Ungefär 19,2:80,8 | Bindemedel, sönderfallsmedel | Snabbare sönderfall, högre upplösningshastigheter |
Har du frågor om att optimera produktionsprocesser?
Mekanistisk förklaring av stärkelsens verkan
Stärkelse som bindemedel: Gelatineringens kritiska betydelse
Stärkelse fungerar som ett effektivt bindemedel vid våtgranulering på grund av gelatinering, en process där värme och vatten irreversibelt stör dess kristallina struktur. Naturlig stärkelse, som inte löses upp i kallt vatten, kräver detta koksteg för att hydrera sina amylos- och amylopektinpolymerer, vilket möjliggör deras bindningsförmåga.
Amylopektins starkt grenade, trädliknande struktur ger ett flertal fästpunkter, vilket gör att det effektivt kan hålla ihop partiklar. Samtidigt ökar amylos, med sin linjära struktur, viskositeten och bildar ett gelnätverk när det svalnar, vilket förstärker granulstabiliteten.
För att effektivisera industriella processer och eliminera behovet av kokning utvecklades förgelatinerade stärkelser. Dessa stärkelser, delvis eller helt gelatinerade, löses upp i kallt vatten och kan tillsättas som ett torrt pulver till formuleringar. Under granuleringen aktiveras de av vatten in situ, vilket förenklar produktionen samtidigt som stark bindningsförmåga säkerställs.
Stärkelse som sönderfallsmedel: Svullnad och uppsugning
Stärkelse är ett klassiskt sönderfallsmedel, vars primära verkningsmekanism är svällning. När en tablett kommer i kontakt med ett vattenhaltigt medium penetrerar vatten den porösa tablettmatrisen genom kapillärverkan (wicking). Stärkelsegranulerna absorberar vattnet och sväller till flera gånger sin ursprungliga volym. Det inre tryck som genereras av denna svullnad är tillräckligt för att övervinna tablettens bindningskrafter och få den att brytas isär i mindre fragment.
Stärkelsens effektivitet som sönderfallsmedel påverkas av faktorer som dess koncentration, partikelstorlek och den applicerade kompressionskraften. En viktig upptäckt är att även om svullnad är den dominerande mekanismen, bidrar andra fenomen, såsom repulsion mellan partiklar och enkla störningar av vätebindningar, också till sönderfallet.
Utmaningar vid våtgranulering of Tablåter
Stärkelsekoncentration och fukthalt
Fluktuationer i stärkelsepastans koncentration eller fukthalten i pulverblandningen är stora "smärtpunkter" vid våtgranulering. Stärkelsens prestanda som bindemedel är starkt beroende av dess beredning. Om stärkelsepastan till exempel är "underkokt" kommer den inte att fungera som en effektiv bindande polymer eftersom dess kristallina struktur förblir intakt.
Fuktens roll är komplex. Vid låga nivåer kan vatten fungera som ett smörjmedel och förbättra flytbarheten. Men när fukthalten överstiger en kritisk punkt ökar den kohesionen mellan partiklarna avsevärt genom att bilda starka vätskebryggor, vilket minskar flytbarheten. Detta kan leda till otillräcklig och inkonsekvent fyllning av formen under tablettkomprimering, vilket orsakar variationer i tablettvikten.
Detta förhållande skapar en dominoeffekt. Dålig flytförmåga på grund av fuktfluktuationer påverkar inte bara viktuniformiteten utan påverkar även kompressionskraftens konsistens, vilket leder till en bredare fördelning av tablettens hårdhet och densitet, och i slutändan påverkar upplösningsprestandan. Detta belyser det invecklade sambandet mellan till synes orelaterade kvalitetsattribut.
Läs mer om fler densitetsmätare
Process smärtpunkter
Felaktig bindemedelskoncentration eller otillräcklig aktivering av stärkelsepolymeren kan leda till svaga granuler och följaktligen "mjuka" tabletter som är benägna att flisas och spricka. Omvänt kan en alltför hög bindemedelskoncentration eller övergranulering skapa alltför täta och hårda granuler, vilket kan leda till defekter som sprickbildning och laminering under tablettkomprimering på grund av luftinfångning och otillräcklig plastisk deformation.
Våtgranuleringsprocessen är mycket känslig för faktorer som våtmassans tid och impellerhastighet, vilket kan leda till övergranulering och ökad granuldensitet. Detta är en kritisk utmaning.
En anmärkningsvärd observation är den icke-linjära inversa korrelationen mellan granulatstyrka och tablettens draghållfasthet. Den vanliga intuitionen är att starkare, tätare granuler – producerade till exempel genom högskjuvningsgranulering – borde ge starkare tabletter. Det finns dock bevis som tyder på att granuler som produceras genom högskjuvningsgranulering, även om de är tätast och starkast, resulterar i tabletter med lägst draghållfasthet. Detta är inte en enkel motsägelse. Det antyder att även om bindningen mellan granulerna kan vara stark, är bindningarna mellan granulerna som bildas under tablettkompression svaga. Detta beror på att täta granuler är mindre plastiska och deformeras mindre under kompression. Denna minskade deformation minimerar kontaktytan mellan granulerna och begränsar bildandet av fasta bryggor, vilket resulterar i en mekaniskt svag sluttablett trots granulernas styrka. Att kontrollera granuleringsändpunkten handlar således inte om att maximera granulstyrka eller densitet, utan om att uppnå en optimal balans som säkerställer både god flytbarhet och tillräcklig kompressibilitet för att producera en robust sluttablett.
Stärkelsekoncentrationens inverkan på slutproduktens kvalitetsattribut
Hårdhet och sprödhet
Ökad bindemedelskoncentration resulterar generellt i tabletter med högre hårdhet och lägre sprödhet. Stärkelse ger måttliga bindningsegenskaper jämfört med syntetiska polymerer som PVP, vilket vanligtvis ger mjukare tabletter men med bättre sönderfallsegenskaper. En studie av förgelatiniserad majsstärkelse fann att en bindemedelskoncentration på 3 % till 9 % var det optimala intervallet för att uppnå acceptabla fysikaliska egenskaper.
Sönderfall och upplösning
Det finns ett tydligt omvänt samband mellan koncentrationen av stärkelsebindemedel och läkemedlets upplösningshastighet. När bindemedelskoncentrationen ökar blir tabletterna hårdare och deras upplösningstid ökar, vilket i sin tur fördröjer frisättningen av den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API).
Denna hämmande effekt av stärkelse på upplösning kan mekaniskt förklaras av bildandet av ett "urlakat lager". När en stärkelseinnehållande tablett exponeras för ett upplösningsmedium sväller stärkelsen på tablettytan och bildar ett visköst, gelliknande lager. Detta gellager är i stort sett fritt från API. Följaktligen måste den upplösande API:n från tablettkärnan diffundera genom denna viskösa, svullna stärkelsematris för att nå det bulklispreparerade upplösningsmediet. Denna diffusionsprocess är ett långsamt, hastighetsbegränsande steg.
Tjockleken och viskositeten hos detta urlakade lager är direkt proportionella mot stärkelsekoncentrationen och dess gelatineringsgrad. Därför leder inkonsekventa stärkelseegenskaper eller koncentration direkt till variabla upplösningsprofiler, vilket är en kritisk kvalitetsegenskap (CQA) som påverkar läkemedels biotillgänglighet.
Granulat- och tablettförtätning
Viktiga mätvärden för att utvärdera granulatkvalitet inkluderar skrymdensitet, tappdensitet och kompressibilitetsindex (CI). Studier har visat att längre våta masstider eller högre impellerhastigheter ökar granulatens skrymdensitet på grund av mer uttalad konsolidering.
Denna förtätning förbättrar flytbarheten, men resulterar i ett lägre kompressibilitetsindex, vilket innebär att granulerna är svårare att komprimera. Som ett resultat kan den slutliga tabletten vara svagare än förväntat eller kräva högre kompressionskrafter, vilket i sin tur kan leda till slitage på utrustningen eller problem som tablettsprickbildning. Detta skapar en komplex återkopplingsslinga där en liten processförändring, som en liten ökning av stärkelsekoncentrationen, kan ha en betydande och oförutsägbar effekt på slutproduktens kvalitet.
| Stärkelsebindemedelskoncentration (% vikt/vikt) | Tablettens hårdhet (N) | Tablettens sprödhet (%) | Sönderfallstid (s) |
| 0% | Inget bindemedel | Ej tillämpligt | Ej tillämpligt |
| 3% | 20–30 | <1% | Inte beroende av kompressionskraft |
| 6% | 20–30 | <1% | Inte beroende av kompressionskraft |
| 9% | 20–30 | <1% | Inte beroende av kompressionskraft |
| 15 % | 20–30 | <1% | Ökar med kompressionskraften |
Obs: Hårdhetsvärdena varierar baserat på data för en specifik kompressionskraft.
Noggrann realtidsövervakning är ett krav
Begränsningar av traditionell kvalitetskontroll
Traditionella kvalitetskontrollmetoder, såsom offline- eller at-line-analys av torkade granuler eller tabletter, är i sig reaktiva. De förlitar sig på tidskrävande provtagning och testning och ger ingen realtidsfeedback om den pågående processen. Denna tidsfördröjning gör det omöjligt att förhindra produktion av icke-överensstämmande batcher, vilket leder till betydande materialspill och ekonomisk förlust.
Lösning för övervakning av stärkelsekoncentration
Ultraljudskoncentrationsmätarebestämma koncentrationen eller densiteten hos en vätska genom att mäta hastigheten med vilken en ljudvåg färdas genom den. Ljudets hastighet är en direkt funktion av vätskans fysikaliska egenskaper, inklusive dess koncentration och temperatur.
Denna teknik är väl lämpad för farmaceutiska processer på grund av dess fördelar:
- Icke-invasiv:Sensorn har inga rörliga delar och kan sättas in i ett rör eller kärl, vilket ger mätningar i realtid utan att störa processflödet.
- Opartisk:Mätningen påverkas inte av vätskans färg, klarhet eller flödeshastighet, vilka är vanliga begränsningar med optiska metoder.
- Direkt och mekanisk:Den mäter direkt koncentrationen av stärkelsepastan, en viktig processparameter som är orsakssamband med slutproduktens kvalitet.
Installationsposition för online ultraljudskoncentrationsmätare
Installationen fokuserar på fasen för beredning och tillsats av bindemedel, vilket sker omedelbart efter blandning av torrt pulver men före våtblandning. Denna placering möjliggör proaktiv justering av stärkelsepasstans koncentration och viskositet, vilket åtgärdar grundorsaksvariationer i själva det flytande bindemedlet.It's rekommended till installågn following positions:
Binre förberedelsekärl: Ultraljudsmätaren är monterad i linje på utloppsröret eller recirkulationsslingan i bindemedelsberedningskaret. Denna placering fångar upp stärkelsepastan's-koncentration under blandning eller homogenisering, och detektering av inkonsekvenser på grund av stärkelsesvariationer mellan batcher eller beredningsfel.
Vätskematning till granulator: Ultraljudsmätaren installeras inline på bindemedelsmatningsledningen (vanligtvis en flexibel slang eller ett rör av rostfritt stål) strax uppströms granulatorn.'s vätsketillsatsport eller sprutmunstyckesenhet. Denna är placerad efter matarpumpen men före sprutlansen eller fördelararmen inuti granulatorskålen.
