Spremljanje koncentracije škroba pri mokri granulaciji
Škrob je zaradi svoje vsestranskosti in stroškovne učinkovitosti bistvena pomožna snov pri proizvodnji tablet. Izzivi v procesu mokre granulacije se osredotočajo na natančen nadzor njegove koncentracije in vsebnosti vlage. Ta nihanja so glavni vzrok za napake v kakovosti izdelkov v nadaljnji fazi, kot so razpoke tablet, spremembe teže in neenakomerno raztapljanje.
Procesna analitična tehnologija (PAT), natančneje ultrazvočni merilniki koncentracije, za spremljanje v realnem času in linijo nadzoruje koncentracijo škrobnega veziva, s čimer se preusmerja od tradicionalne, reaktivne, na testih temelječe paradigme k proaktivni, na nadzoru temelječi paradigmi.
Izzivi spletnega spremljanja sečnine
Temeljne vloge škroba v trdnih farmacevtskih oblikah
Škrob kot večnamenska pomožna snov
Škrob je naravni, nestrupen in ekonomičen biopolimer, ena najpogosteje uporabljenih pomožnih snovi v trdnih farmacevtskih oblikah, kot so tablete. Njegova vsestranskost je ključna prednost, saj mu omogoča, da v isti formulaciji opravlja več funkcij, pogosto pa deluje tako kot vezivo kot razgrajevalo pri mokri granulaciji.
Funkcionalne lastnosti škrobavaryod njegovega botaničnega vira, kot so koruza, krompir ali sirek, ki določa razmerje med amilozo in amilopektinom ter morfologijo zrn. Zaradi teh inherentnih razlik škrobi iz različnih virov niso zamenljivi. Na primer, krompirjev škrob ima običajno višjo viskoznost, medtem ko ima koruzni škrob svoje specifične lastnosti lepljenja. Razumevanje teh lastnosti, specifičnih za vir, je ključnega pomena za razvoj formulacije.
Naslednja tabela povzema razmerje med različnimi viri škroba in njihovimi funkcionalnimi vlogami:
| Vir škroba | Tipično razmerje amiloze in amilopektina | Ključne funkcionalne lastnosti | Fizikalno-kemijske lastnosti |
| Koruza | Približno 27:73 | Vezivo, razgrajevalo, polnilo | Temperatura želatinizacije, srednja viskoznost |
| Krompir | Približno 22:25 | Dezintegrator, polnilo | Nizka temperatura želatinizacije, visoka viskoznost |
| Sirek | Približno 19,2:80,8 | Vezivo, razgradljivo sredstvo | Hitrejša razgradnja, višje stopnje raztapljanja |
Imate vprašanja o optimizaciji proizvodnih procesov?
Mehanistična razlaga delovanja škroba
Škrob kot vezivo: kritičnost želatinizacije
Škrob služi kot učinkovito vezivo pri mokri granulaciji zaradi želatinizacije, procesa, pri katerem toplota in voda nepovratno porušita njegovo kristalno strukturo. Nativni škrob, ki se ne raztopi v hladni vodi, potrebuje ta korak kuhanja, da hidrira svoje polimere amiloze in amilopektina, kar omogoča njuno vezavno sposobnost.
Amilopektin ima zaradi svoje zelo razvejane, drevesaste strukture številne pritrdilne točke, ki mu omogočajo učinkovito držanje delcev skupaj. Medtem amiloza s svojo linearno strukturo poveča viskoznost in med ohlajanjem tvori gelsko mrežo, kar krepi stabilnost granul.
Za poenostavitev industrijskih procesov in odpravo potrebe po kuhanju so bili razviti predželatinizirani škrobi. Ti škrobi, delno ali v celoti želatinizirani, se raztopijo v hladni vodi in jih je mogoče dodati formulacijam kot suh prah. Med granulacijo jih voda aktivira in situ, kar poenostavi proizvodnjo in hkrati zagotovi močno vezavno delovanje.
Škrob kot razgrajevalo: nabrekanje in vpijanje
Škrob je klasično razgrajevalno sredstvo, katerega primarni mehanizem delovanja je nabrekanje. Ko tableta pride v stik z vodnim medijem, voda prodre v porozno matrico tablete s kapilarnim delovanjem (vpijanjem). Škrobne granule absorbirajo vodo in nabreknejo do nekajkratnika prvotne prostornine. Notranji tlak, ki ga ustvari to nabrekanje, je zadosten, da premaga vezivne sile tablete in povzroči, da se razpade na manjše delce.
Na učinkovitost škroba kot razgradnega sredstva vplivajo dejavniki, kot so njegova koncentracija, velikost delcev in uporabljena sila stiskanja. Ključna ugotovitev je, da je nabrekanje prevladujoči mehanizem, vendar k razgradnji prispevajo tudi drugi pojavi, kot sta odbijanje med delci in preprosta prekinitev vodikovih vezi.
Izzivi pri mokri granulaciji of Tabpusti
Koncentracija škroba in vsebnost vlage
Nihanja v koncentraciji škrobne paste ali vsebnosti vlage v praškasti mešanici so glavne "bolečine" pri mokri granulaciji. Učinkovitost škroba kot veziva je zelo odvisna od njegove priprave. Če je na primer škrobna pasta "premalo kuhana", ne bo delovala kot učinkovit vezivni polimer, ker njena kristalna struktura ostane nedotaknjena.
Vloga vlage je kompleksna. Pri nizkih koncentracijah lahko voda deluje kot mazivo, kar izboljša pretočnost. Ko pa vsebnost vlage preseže kritično točko, znatno poveča kohezijo med delci z tvorbo močnih tekočih mostov, kar zmanjša pretočnost. To lahko privede do neustreznega in nedoslednega polnjenja matrice med stiskanjem tablet, kar povzroči spremembe v teži tablet.
To razmerje ustvarja domino učinek. Slaba pretočnost zaradi nihanj vlage ne vpliva le na enakomernost teže, temveč tudi na doslednost kompresijske sile, kar vodi do širše porazdelitve trdote in gostote tablet ter na koncu vpliva na delovanje raztapljanja. To poudarja zapleteno povezavo med na videz nepovezanimi lastnostmi kakovosti.
Boleče točke procesa
Nepravilna koncentracija veziva ali nezadostna aktivacija škrobnega polimera lahko povzroči šibke granule in posledično "mehke" tablete, ki so nagnjene k krušenju in razpokanju. Nasprotno pa lahko pretirano visoka koncentracija veziva ali prekomerna granulacija ustvari preveč goste in trde granule, kar lahko povzroči napake, kot so razpoke in laminacija med stiskanjem tablet zaradi ujetje zraka in nezadostne plastične deformacije.
Postopek mokre granulacije je zelo občutljiv na dejavnike, kot sta čas mokrega masiranja in hitrost rotorja, kar lahko privede do prekomerne granulacije in povečane gostote granul. To je ključni izziv.
Pomembno opažanje je nelinearna inverzna korelacija med trdnostjo granul in natezno trdnostjo tablete. Splošno prepričanje je, da bi morale močnejše, gostejše granule – na primer pridobljene z granulacijo z visokim strigom – dati močnejše tablete. Vendar pa dokazi kažejo, da granule, pridobljene z granulacijo z visokim strigom, čeprav so najgostejše in najmočnejše, povzročijo tablete z najnižjo natezno trdnostjo. To ni preprosto protislovje. Nakazuje, da so vezi znotraj granul lahko močne, medtem ko so vezi med granulami, ki nastanejo med stiskanjem tablet, šibke. To je zato, ker so goste granule manj plastične in se pri stiskanju manj deformirajo. Ta zmanjšana deformacija zmanjša kontaktno površino med granulami in omejuje nastanek trdnih mostov, kar ima za posledico mehansko šibko končno tableto kljub trdnosti samih granul. Torej pri nadzoru končne točke granulacije ne gre za maksimiranje trdnosti ali gostote granul, temveč za doseganje optimalnega ravnovesja, ki zagotavlja tako dobro pretočnost kot ustrezno stisljivost za izdelavo robustne končne tablete.
Vpliv koncentracije škroba na lastnosti kakovosti končnega izdelka
Trdota in drobljivost
Povečanje koncentracije veziva običajno povzroči tablete z večjo trdoto in manjšo drobljivostjo. Škrob ima zmerne vezivne lastnosti v primerjavi s sintetičnimi polimeri, kot je PVP, kar običajno daje mehkejše tablete, vendar z boljšimi lastnostmi razpadanja. Ena študija o predželatiniranem koruznem škrobu je pokazala, da je koncentracija veziva od 3 % do 9 % optimalno območje za doseganje sprejemljivih fizikalnih lastnosti.
Razpad in razpustitev
Obstaja jasna obratna sorazmernost med koncentracijo škrobnega veziva in hitrostjo raztapljanja zdravila. Z naraščanjem koncentracije veziva tablete postanejo trše in njihov čas razpadanja se podaljša, kar posledično upočasni sproščanje aktivne farmacevtske sestavine (API).
Ta zaviralni učinek škroba na raztapljanje je mogoče mehanistično pojasniti z nastankom "izlužene plasti". Ko je tableta, ki vsebuje škrob, izpostavljena raztapljalnemu mediju, škrob na površini tablete nabrekne in tvori viskozno, gelu podobno plast. Ta gelska plast je večinoma brez aktivne farmaceutske snovi (API). Posledično mora raztapljalna API iz jedra tablete difundirati skozi to viskozno, nabreklo škrobno matrico, da doseže raztapljalni medij. Ta proces difuzije je počasen in hitrost omejuje.
Debelina in viskoznost te izlužene plasti sta neposredno sorazmerni s koncentracijo škroba in njegovo stopnjo želatinizacije. Zato nedosledne lastnosti ali koncentracija škroba neposredno vodijo do spremenljivih profilov raztapljanja, kar je kritični atribut kakovosti (CQA), ki vpliva na biološko uporabnost zdravil.
Zgoščevanje granul in tablet
Ključne metrike za ocenjevanje kakovosti granul vključujejo gostoto v razsutem stanju, gostoto po strganju in indeks stisljivosti (CI). Študije so pokazale, da daljši časi mokrega masiranja ali višje hitrosti rotorja povečajo gostoto v razsutem stanju granul zaradi izrazitejše konsolidacije.
To zgoščevanje, ki sicer izboljša pretočnost, povzroči nižji indeks stisljivosti, kar pomeni, da je granule težje stisniti. Posledično je lahko končna tableta šibkejša od pričakovane ali pa zahteva večje stiskalne sile, kar lahko posledično povzroči obrabo opreme ali težave, kot je razpokanje tablet. To ustvarja zapleteno povratno zanko, kjer ima lahko majhna sprememba procesa, kot je rahlo povečanje koncentracije škroba, pomemben in nepredvidljiv vpliv na kakovost končnega izdelka.
| Koncentracija veziva škroba (% m/m) | Trdota tablete (N) | Drobljivost tablete (%) | Čas razpadanja (s) |
| 0% | Brez veziva | Ni na voljo | Ni na voljo |
| 3% | 20 – 30 | <1 % | Ni odvisno od kompresijske sile |
| 6% | 20 – 30 | <1 % | Ni odvisno od kompresijske sile |
| 9% | 20 – 30 | <1 % | Ni odvisno od kompresijske sile |
| 15 % | 20 – 30 | <1 % | Poveča se s silo stiskanja |
Opomba: Vrednosti trdote se razlikujejo glede na podatke za določeno tlačno silo.
Nujnost natančnega spremljanja v realnem času
Omejitve tradicionalnega nadzora kakovosti
Tradicionalne metode nadzora kakovosti, kot so analiza posušenih granul ali tablet zunaj ali zunaj proizvodnega procesa, so same po sebi reaktivne. Zanašajo se na dolgotrajno vzorčenje in testiranje ter ne zagotavljajo povratnih informacij o tekočem procesu v realnem času. Zaradi tega časovnega zamika ni mogoče preprečiti proizvodnje neskladnih serij, kar vodi do znatnih odpadkov materiala in finančnih izgub.
Rešitev za spremljanje koncentracije škroba
Ultrazvočni merilniki koncentracijeDoločite koncentracijo ali gostoto tekočine z merjenjem hitrosti, s katero zvočni val potuje skoznjo. Hitrost zvoka je neposredna funkcija fizikalnih lastnosti tekočine, vključno z njeno koncentracijo in temperaturo.
Ta tehnologija je zaradi svojih prednosti zelo primerna za farmacevtske procese:
- Neinvazivno:Senzor nima gibljivih delov in ga je mogoče vstaviti v cev ali posodo, kar zagotavlja meritve v realnem času, ne da bi pri tem motilo procesni tok.
- Nepristransko:Na meritev ne vplivajo barva, bistrost ali pretok tekočine, kar so pogoste omejitve optičnih metod.
- Neposredno in mehanistično:Neposredno meri koncentracijo škrobne paste, ključnega procesnega parametra, ki je vzročno povezan s kakovostjo končnega izdelka.
Položaj namestitve spletnega ultrazvočnega merilnika koncentracije
Instalacija se osredotoča na fazo priprave in dodajanja veziva, ki se pojavi takoj po mešanju suhega prahu, vendar pred mokrim zgostitvijo. Ta postavitev omogoča proaktivno prilagajanje koncentracije in viskoznosti škrobne paste, s čimer se odpravi vzrok za variabilnost v samem tekočem vezivu.It's rekojaznded do vložkivisoklon following positina:
Bposoda za pripravo dna: Ultrazvočni merilnik je nameščen v liniji na izstopni cevi ali recirkulacijski zanki posode za pripravo veziva. Ta namestitev zajema škrobno pasto.'koncentracija med mešanjem ali homogenizacijo, odkrivanje neskladij zaradi variabilnosti škroba med serijami ali napak pri pripravi.
Tekoči dovod v granulator: Ultrazvočni merilnik je nameščen v liniji na dovodni liniji veziva (običajno je to fleksibilna cev ali cev iz nerjavečega jekla) tik pred granulatorjem.'s sklopom šobe za dodajanje tekočine ali razpršilne šobe. Ta je nameščen za dovodno črpalko, vendar pred razpršilno sulico ali razdelilnikom znotraj posode granulatorja.
