Monitorovanie koncentrácie škrobu pri mokrej granulácii
Škrob je vďaka svojej všestrannosti a nákladovej efektívnosti nevyhnutnou pomocnou látkou pri výrobe tabliet. Výzvy v procese mokrej granulácie sa sústreďujú na presnú kontrolu jeho koncentrácie a obsahu vlhkosti. Tieto výkyvy sú hlavnou príčinou následných nedostatkov v kvalite produktov, ako je praskanie tabliet, kolísanie hmotnosti a nekonzistentné rozpúšťanie.
Technológia procesnej analytiky (PAT), konkrétne ultrazvukové koncentračné merače, na monitorovanie v reálnom čase priamo v potrubí riadi koncentráciu škrobového spojiva, čím sa prechádza z tradičnej, reaktívnej, na testoch založenej paradigmy na proaktívnu, na kontrole založenú.
Výzvy online monitorovania močoviny
Základné úlohy škrobu v pevných liekových formách
Škrob ako multifunkčná pomocná látka
Škrob je prírodný, netoxický a ekonomický biopolymér, jedna z najpoužívanejších pomocných látok v pevných liekových formách, ako sú tablety. Jeho všestrannosť je kľúčovou výhodou, ktorá mu umožňuje plniť viacero funkcií v rámci tej istej formulácie, pričom často pôsobí ako spojivo aj dezintegračné činidlo pri mokrej granulácii.
Funkčné vlastnosti škrobuvaryna jeho botanickom zdroji, ako je kukurica, zemiak alebo cirok, ktorý určuje pomer amylózy k amylopektínu a granulárnu morfológiu. Tieto inherentné rozdiely znamenajú, že škroby z rôznych zdrojov nie sú zameniteľné. Napríklad zemiakový škrob má zvyčajne vyššiu viskozitu, zatiaľ čo kukuričný škrob má svoje vlastné špecifické vlastnosti pastovania. Pochopenie týchto vlastností špecifických pre daný zdroj je kľúčové pre vývoj receptúry.
Nasledujúca tabuľka sumarizuje vzťah medzi rôznymi zdrojmi škrobu a ich funkčnými úlohami:
| Zdroj škrobu | Typický pomer amylózy a amylopektínu | Kľúčové funkčné vlastnosti | Fyzikálno-chemické vlastnosti |
| Kukurica | Približne 27:73 | Spojivo, dezintegračné činidlo, plnivo | Teplota želatínovania, stredná viskozita |
| Zemiak | Približne 22:25 | Dezintegračné činidlo, plnivo | Nízka teplota želatínovania, vysoká viskozita |
| Cirok | Približne 19,2:80,8 | Spojivo, dezintegračné činidlo | Rýchlejší rozpad, vyššie rýchlosti rozpúšťania |
Máte otázky týkajúce sa optimalizácie výrobných procesov?
Mechanistické vysvetlenie účinku škrobu
Škrob ako spojivo: Kritická úloha želatínovania
Škrob slúži ako účinné spojivo pri mokrej granulácii vďaka želatinizácii, procesu, pri ktorom teplo a voda nenávratne narúšajú jeho kryštalickú štruktúru. Prírodný škrob, ktorý sa nerozpúšťa v studenej vode, vyžaduje tento krok varenia na hydratáciu svojich polymérov amylózy a amylopektínu, čo umožňuje ich väzbovú schopnosť.
Amylopektín má vďaka svojej vysoko rozvetvenej, stromovej štruktúre množstvo bodov na pripojenie, čo mu umožňuje účinne držať častice pohromade. Amylóza so svojou lineárnou štruktúrou zároveň zvyšuje viskozitu a pri chladnutí vytvára gélovú sieť, čím posilňuje stabilitu granúl.
Na zefektívnenie priemyselných procesov a elimináciu potreby varenia boli vyvinuté predželatínované škroby. Tieto škroby, čiastočne alebo úplne želatínované, sa rozpúšťajú v studenej vode a možno ich pridať ako suchý prášok do receptúr. Počas granulácie ich voda aktivuje in situ, čo zjednodušuje výrobu a zároveň zabezpečuje silnú väzbovú schopnosť.
Škrob ako dezintegračné činidlo: napučiavanie a nasákavanie
Škrob je klasický dezintegračný prostriedok, ktorého primárnym mechanizmom účinku je napučiavanie. Keď tableta príde do kontaktu s vodným médiom, voda preniká do pórovitej matrice tablety kapilárnym pôsobením (nasávaním). Škrobové granule absorbujú vodu a napučiavajú na niekoľkonásobok svojho pôvodného objemu. Vnútorný tlak vytvorený týmto napučaním je dostatočný na prekonanie spojovacích síl tablety a jej rozpad na menšie fragmenty.
Účinnosť škrobu ako dezintegračného činidla je ovplyvnená faktormi, ako je jeho koncentrácia, veľkosť častíc a aplikovaná kompresná sila. Kľúčovým zistením je, že zatiaľ čo dominantným mechanizmom je napučiavanie, k dezintegrácii prispievajú aj iné javy, ako napríklad odpudzovanie medzi časticami a jednoduché narušenie vodíkových väzieb.
Výzvy pri mokrej granulácii of Tabpovoľuje
Koncentrácia škrobu a obsah vlhkosti
Výkyvy v koncentrácii škrobovej pasty alebo obsahu vlhkosti v práškovej zmesi sú hlavnými „problémovými bodmi“ pri mokrej granulácii. Účinnosť škrobu ako spojiva je vysoko závislá od jeho prípravy. Napríklad, ak je škrobová pasta „nedostatočne uvarená“, nebude fungovať ako účinný spojivový polymér, pretože jej kryštalická štruktúra zostáva neporušená.
Úloha vlhkosti je zložitá. Pri nízkych hladinách môže voda pôsobiť ako mazivo, ktoré zlepšuje tekutosť. Keď však obsah vlhkosti prekročí kritický bod, výrazne zvyšuje súdržnosť medzi časticami vytvorením silných kvapalných mostíkov, čo znižuje tekutosť. To môže viesť k nedostatočnému a nekonzistentnému plneniu matrice počas lisovania tabliet, čo spôsobuje zmeny hmotnosti tabliet.
Tento vzťah vytvára dominový efekt. Zlá tekutosť v dôsledku kolísania vlhkosti nielenže ovplyvňuje rovnomernosť hmotnosti, ale ovplyvňuje aj konzistentnosť kompresnej sily, čo vedie k širšiemu rozloženiu tvrdosti a hustoty tabliet a v konečnom dôsledku ovplyvňuje aj rozpúšťací výkon. To zdôrazňuje zložité prepojenie medzi zdanlivo nesúvisiacimi atribútmi kvality.
Získajte viac informácií o hustomeroch
Body bolesti procesu
Nesprávna koncentrácia spojiva alebo nedostatočná aktivácia škrobového polyméru môže viesť k slabým granulám a následne k „mäkkým“ tabletám, ktoré sú náchylné na odštiepenie a praskanie. Naopak, nadmerne vysoká koncentrácia spojiva alebo nadmerná granulácia môže vytvoriť príliš husté a tvrdé granule, čo môže viesť k defektom, ako je praskanie a laminácia počas lisovania tabliet v dôsledku zachytávania vzduchu a nedostatočnej plastickej deformácie.
Proces mokrej granulácie je veľmi citlivý na faktory, ako je čas mokrého miešania a rýchlosť obežného kolesa, čo môže viesť k nadmernej granulácii a zvýšenej hustote granúl. To je kritická výzva.
Pozoruhodným pozorovaním je nelineárna inverzná korelácia medzi pevnosťou granúl a pevnosťou tablety v ťahu. Všeobecne sa predpokladá, že silnejšie a hustejšie granule – vyrobené napríklad granuláciou s vysokým strihom – by mali viesť k pevnejším tabletám. Dôkazy však naznačujú, že granule vyrobené granuláciou s vysokým strihom, hoci sú najhustejšie a najpevnejšie, vedú k tabletám s najnižšou pevnosťou v ťahu. Toto nie je jednoduchý rozpor. Naznačuje to, že zatiaľ čo väzby v rámci granúl môžu byť silné, väzby medzi granulami vytvorené počas kompresie tablety sú slabé. Je to preto, že husté granule sú menej plastické a pri kompresii sa menej deformujú. Táto znížená deformácia minimalizuje kontaktnú plochu medzi granulami a obmedzuje tvorbu pevných mostíkov, čo vedie k mechanicky slabej konečnej tablete napriek pevnosti samotných granúl. Riadenie koncového bodu granulácie teda nie je o maximalizácii pevnosti alebo hustoty granúl, ale o dosiahnutí optimálnej rovnováhy, ktorá zabezpečí dobrú tekutosť aj primeranú stlačiteľnosť na výrobu robustnej konečnej tablety.
Vplyv koncentrácie škrobu na atribúty kvality konečného produktu
Tvrdosť a drobivosť
Zvyšujúca sa koncentrácia spojiva vo všeobecnosti vedie k tabletám s vyššou tvrdosťou a nižšou drobivosťou. Škrob poskytuje mierne spojivové vlastnosti v porovnaní so syntetickými polymérmi, ako je PVP, čo zvyčajne vedie k mäkším tabletám, ale s lepšími rozpadovými vlastnosťami. Jedna štúdia o predželatínovanom kukuričnom škrobe zistila, že koncentrácia spojiva 3 % až 9 % bola optimálnym rozsahom na dosiahnutie prijateľných fyzikálnych vlastností.
Rozpad a rozpustenie
Existuje jasný inverzný vzťah medzi koncentráciou škrobového spojiva a rýchlosťou rozpúšťania liečiva. So zvyšujúcou sa koncentráciou spojiva tablety tvrdnú a ich čas rozpadu sa predlžuje, čo následne oneskoruje uvoľňovanie účinnej látky (API).
Tento spomaľovací účinok škrobu na rozpúšťanie možno mechanicky vysvetliť tvorbou „vylúhovanej vrstvy“. Keď je tableta obsahujúca škrob vystavená rozpúšťaciemu médiu, škrob na povrchu tablety napučiava a vytvára viskóznu, gélovitú vrstvu. Táto gélová vrstva je z veľkej časti bez aktívnej zložky (API). V dôsledku toho musí rozpúšťajúca sa API z jadra tablety difundovať cez túto viskóznu, napučanú škrobovú matricu, aby sa dostala do objemového rozpúšťacieho média. Tento difúzny proces je pomalý a rýchlosť obmedzujúci krok.
Hrúbka a viskozita tejto vylúhovanej vrstvy sú priamo úmerné koncentrácii škrobu a stupňu jeho želatínovania. Preto nekonzistentné vlastnosti alebo koncentrácia škrobu priamo vedú k variabilným profilom rozpúšťania, čo je kritický atribút kvality (CQA) ovplyvňujúci biologickú dostupnosť liečiva.
Zhutňovanie granúl a tabliet
Medzi kľúčové metriky na hodnotenie kvality granúl patrí objemová hustota, hustota po strasení a index stlačiteľnosti (CI). Štúdie ukázali, že dlhšie časy mokrého zmiešavania alebo vyššie rýchlosti obežného kolesa zvyšujú objemovú hustotu granúl v dôsledku výraznejšieho zhutnenia.
Toto zhutňovanie, síce zlepšuje tekutosť, ale vedie k nižšiemu indexu stlačiteľnosti, čo znamená, že granule sa ťažšie lisujú. V dôsledku toho môže byť konečná tableta slabšia, ako sa očakávalo, alebo môže vyžadovať vyššie kompresné sily, čo môže následne viesť k opotrebovaniu zariadenia alebo problémom, ako je praskanie tabliet. Vytvára sa tak zložitá spätná väzba, kde malá zmena procesu, ako napríklad mierne zvýšenie koncentrácie škrobu, môže mať významný a nepredvídateľný vplyv na kvalitu konečného produktu.
| Koncentrácia škrobového spojiva (% hm./hm.) | Tvrdosť tablety (N) | Drobivosť tablety (%) | Čas rozpadu (s) |
| 0% | Bez spojiva | Neuvedené | Neuvedené |
| 3% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí od kompresnej sily |
| 6% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí od kompresnej sily |
| 9% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí od kompresnej sily |
| 15 % | 20 – 30 | <1 % | Zvyšuje sa so silou kompresie |
Poznámka: Hodnoty tvrdosti sa líšia v závislosti od údajov pre špecifickú kompresnú silu.
Imperatív presného monitorovania v reálnom čase
Obmedzenia tradičnej kontroly kvality
Tradičné metódy kontroly kvality, ako je offline alebo priame analýzy sušených granúl alebo tabliet, sú vo svojej podstate reaktívne. Spoliehajú sa na časovo náročný odber vzoriek a testovanie a neposkytujú žiadnu spätnú väzbu o prebiehajúcom procese v reálnom čase. Toto časové oneskorenie znemožňuje zabrániť výrobe nezhodných šarží, čo vedie k značnému plytvaniu materiálom a finančným stratám.
Riešenie na monitorovanie koncentrácie škrobu
Ultrazvukové koncentračné meračeurčiť koncentráciu alebo hustotu kvapaliny meraním rýchlosti, akou sa ňou šíri zvuková vlna. Rýchlosť zvuku je priamou funkciou fyzikálnych vlastností kvapaliny vrátane jej koncentrácie a teploty.
Táto technológia je vhodná pre farmaceutické procesy vďaka svojim výhodám:
- Neinvazívne:Senzor nemá žiadne pohyblivé časti a možno ho vložiť do potrubia alebo nádoby, čím poskytuje merania v reálnom čase bez narušenia toku procesu.
- Nestranný:Meranie nie je ovplyvnené farbou, čírosťou ani prietokom kvapaliny, čo sú bežné obmedzenia optických metód.
- Priame a mechanické:Priamo meria koncentráciu škrobovej pasty, kľúčového procesného parametra, ktorý je kauzálne spojený s kvalitou konečného produktu.
Montážna poloha online ultrazvukového merača koncentrácie
Inštalácia sa zameriava na fázu prípravy a pridávania spojiva, ktorá nastáva bezprostredne po zmiešaní suchého prášku, ale pred mokrým hnetením. Toto umiestnenie umožňuje proaktívne nastavenie koncentrácie a viskozity škrobovej pasty, čím sa rieši príčina variability samotného tekutého spojiva.It's rekomňanded do vstupyvysokýhľan following positina:
Bnádoba na prípravu dna: Ultrazvukový merač je namontovaný priamo na výstupnom potrubí alebo recirkulačnom okruhu nádoby na prípravu spojiva. Toto umiestnenie zachytáva škrobovú pastu.'koncentrácia počas miešania alebo homogenizácie, detekcia nezrovnalostí spôsobených variabilitou škrobu medzi jednotlivými šaržami alebo chybami pri príprave.
Kvapalný prísun do granulátora: Ultrazvukový merač je inštalovaný priamo na prívodnom potrubí spojiva (zvyčajne ide o flexibilnú hadicu alebo rúrku z nehrdzavejúcej ocele) tesne pred granulátorom.'s prídavným otvorom kvapaliny alebo zostavou rozprašovacej trysky. Tento je umiestnený za podávacím čerpadlom, ale pred rozprašovacou rúrkou alebo rozdeľovacím ramenom vo vnútri misy granulátora.
