Мониторинг концентрации крахмала при влажной грануляции
Крахмал является важным вспомогательным веществом в производстве таблеток благодаря своей универсальности и экономичности. Трудности процесса влажной грануляции связаны с точным контролем его концентрации и содержания влаги. Эти колебания являются основной причиной дефектов качества продукции на последующих этапах производства, таких как растрескивание таблеток, колебания веса и нестабильное растворение.
Технология аналитического контроля процессов (PAT), в частности ультразвуковые концентраторы, предназначенные для мониторинга в режиме реального времени непосредственно в производственной линии, регулирует концентрацию крахмального связующего вещества, осуществляя переход от традиционной, реактивной, основанной на тестировании парадигмы к проактивной, основанной на контроле.
Проблемы онлайн-мониторинга мочевины
Фундаментальная роль крахмала в твердых лекарственных формах
Крахмал как многофункциональный вспомогательный компонент
Крахмал — это природный, нетоксичный и экономичный биополимер, один из наиболее широко используемых вспомогательных веществ в твердых лекарственных формах, таких как таблетки. Его универсальность является ключевым преимуществом, позволяя ему выполнять множество функций в рамках одной и той же рецептуры, часто выступая одновременно в качестве связующего вещества и дезинтегранта при влажной грануляции.
Функциональные свойства крахмалаvaryРазличия зависят от растительного источника, такого как кукуруза, картофель или сорго, что определяет соотношение амилозы и амилопектина, а также морфологию гранул. Эти существенные различия означают, что крахмалы из разных источников не взаимозаменяемы. Например, картофельный крахмал обычно имеет более высокую вязкость, в то время как кукурузный крахмал обладает своими специфическими характеристиками клейстеризации. Понимание этих специфических свойств источника имеет решающее значение для разработки рецептур.
В приведенной ниже таблице обобщена взаимосвязь между различными источниками крахмала и их функциональными ролями:
| Источник крахмала | Типичное соотношение амилозы и амилопектина | Основные функциональные свойства | Физико-химические характеристики |
| Кукуруза | Примерно 27:73 | Связующее вещество, дезинтегрант, наполнитель | Температура желатинизации, средняя вязкость |
| Картофель | Примерно 22:25 | Дезинтегрант, наполнитель | Низкая температура желатинизации, высокая вязкость |
| Сорго | Приблизительно 19,2:80,8 | Связующее вещество, дезинтегрант | Более быстрое распадание, более высокая скорость растворения. |
Есть вопросы по оптимизации производственных процессов?
Механистическое объяснение действия крахмала
Крахмал как связующее вещество: критическая важность желатинизации
Крахмал эффективно выполняет функцию связующего вещества при влажной грануляции благодаря желатинизации — процессу, при котором тепло и вода необратимо разрушают его кристаллическую структуру. Нативный крахмал, который не растворяется в холодной воде, требует этой стадии варки для гидратации своих полимеров амилозы и амилопектина, что обеспечивает их связывающие свойства.
Разветвленная, древовидная структура амилопектина обеспечивает многочисленные точки прикрепления, позволяя ему эффективно удерживать частицы вместе. В то же время амилоза, благодаря своей линейной структуре, увеличивает вязкость и образует гелевую сетку при охлаждении, повышая стабильность гранул.
Для оптимизации промышленных процессов и исключения необходимости варки были разработаны предварительно желатинизированные крахмалы. Эти крахмалы, частично или полностью желатинизированные, растворяются в холодной воде и могут добавляться в составы в виде сухого порошка. В процессе гранулирования вода активирует их непосредственно в процессе, упрощая производство и обеспечивая при этом прочные связующие свойства.
Крахмал как дезинтегрант: набухание и отвод влаги.
Крахмал — это классический дезинтегрант, основной механизм действия которого заключается в набухании. Когда таблетка контактирует с водной средой, вода проникает в пористую матрицу таблетки за счет капиллярного эффекта (капиллярного впитывания). Гранулы крахмала поглощают воду и набухают в несколько раз по сравнению с первоначальным объемом. Внутреннего давления, создаваемого этим набуханием, достаточно, чтобы преодолеть связывающие силы таблетки и вызвать ее распад на более мелкие фрагменты.
Эффективность крахмала в качестве дезинтегранта зависит от таких факторов, как его концентрация, размер частиц и приложенная сила сжатия. Ключевым выводом является то, что, хотя набухание является доминирующим механизмом, другие явления, такие как отталкивание между частицами и простое разрушение водородных связей, также способствуют дезинтеграции.
Проблемы влажного гранулирования oф Тabдавайте
Концентрация крахмала и содержание влаги
Колебания концентрации крахмальной пасты или содержания влаги в порошковой смеси являются основными «проблемными моментами» при влажной грануляции. Эффективность крахмала в качестве связующего вещества в значительной степени зависит от способа его приготовления. Например, если крахмальная паста «недоварена», она не будет эффективно выполнять функцию связующего полимера, поскольку ее кристаллическая структура остается неповрежденной.
Роль влаги сложна. При низком содержании вода может действовать как смазка, улучшая текучесть. Однако, когда содержание влаги превышает критическую точку, она значительно увеличивает межчастичную когезию за счет образования прочных жидких мостиков, что снижает текучесть. Это может привести к неадекватному и непостоянному заполнению матрицы во время прессования таблеток, вызывая колебания веса таблеток.
Эта взаимосвязь создает эффект домино. Плохая текучесть из-за колебаний влажности влияет не только на однородность веса, но и на стабильность силы прессования, что приводит к более широкому распределению твердости и плотности таблеток и, в конечном итоге, влияет на растворимость. Это подчеркивает сложную взаимосвязь между, казалось бы, несвязанными качественными характеристиками.
Узнайте больше о других измерителях плотности
Проблемные точки процесса
Неправильная концентрация связующего вещества или недостаточная активация крахмального полимера могут привести к образованию слабых гранул и, следовательно, «мягких» таблеток, склонных к сколам и растрескиванию. И наоборот, чрезмерно высокая концентрация связующего вещества или избыточная грануляция могут привести к образованию слишком плотных и твердых гранул, что может вызвать такие дефекты, как растрескивание и расслоение во время прессования таблеток из-за попадания воздуха и недостаточной пластической деформации.
Процесс влажного гранулирования очень чувствителен к таким факторам, как время влажного перемешивания и скорость вращения импеллера, что может привести к чрезмерному гранулированию и увеличению плотности гранул. Это является серьезной проблемой.
Примечательным наблюдением является нелинейная обратная корреляция между прочностью гранул и прочностью таблетки на разрыв. Распространенное предположение состоит в том, что более прочные и плотные гранулы, полученные, например, методом высокоскоростной грануляции, должны давать более прочные таблетки. Однако данные свидетельствуют о том, что гранулы, полученные методом высокоскоростной грануляции, будучи самыми плотными и прочными, приводят к получению таблеток с самой низкой прочностью на разрыв. Это не простое противоречие. Оно указывает на то, что, хотя внутригранулярные связи могут быть прочными, межгранулярные связи, образующиеся во время прессования таблеток, слабые. Это происходит потому, что плотные гранулы менее пластичны и меньше деформируются при сжатии. Эта уменьшенная деформация минимизирует площадь контакта между гранулами и ограничивает образование твердых мостиков, что приводит к механически слабой конечной таблетке, несмотря на прочность самих гранул. Таким образом, контроль конечной точки грануляции заключается не в максимизации прочности или плотности гранул, а в достижении оптимального баланса, обеспечивающего как хорошую текучесть, так и достаточную сжимаемость для получения прочной конечной таблетки.
Влияние концентрации крахмала на качественные характеристики конечного продукта
Твердость и хрупкость
Увеличение концентрации связующего вещества обычно приводит к получению таблеток с большей твердостью и меньшей хрупкостью. Крахмал обеспечивает умеренные связующие свойства по сравнению с синтетическими полимерами, такими как ПВП, что обычно приводит к получению более мягких таблеток, но с лучшими характеристиками распада. В одном исследовании, посвященном предварительно желатинизированному кукурузному крахмалу, было установлено, что оптимальным диапазоном для достижения приемлемых физических свойств является концентрация связующего вещества от 3% до 9%.
Распад и растворение
Между концентрацией крахмального связующего вещества и скоростью растворения лекарственного средства наблюдается четкая обратная зависимость. По мере увеличения концентрации связующего вещества таблетки становятся тверже, а время их распада увеличивается, что, в свою очередь, замедляет высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ).
Замедляющее действие крахмала на растворение можно объяснить механизмом образования «выщелоченного слоя». Когда таблетка, содержащая крахмал, подвергается воздействию среды растворения, крахмал на поверхности таблетки набухает и образует вязкий гелеобразный слой. Этот гелеобразный слой в значительной степени лишен активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Следовательно, растворяющийся АФИ из ядра таблетки должен диффундировать через эту вязкую, набухшую крахмальную матрицу, чтобы достичь основной среды растворения. Этот процесс диффузии является медленным, лимитирующим этапом.
Толщина и вязкость этого выщелоченного слоя прямо пропорциональны концентрации крахмала и степени его желатинизации. Следовательно, непостоянные свойства или концентрация крахмала напрямую приводят к изменчивым профилям растворения, что является критически важным показателем качества (КПК), влияющим на биодоступность лекарственного средства.
Уплотнение гранул и таблеток
Ключевые показатели для оценки качества гранул включают насыпную плотность, плотность после уплотнения и индекс сжимаемости (CI). Исследования показали, что более длительное время влажного взбивания или более высокая скорость вращения импеллера увеличивают насыпную плотность гранул за счет более выраженного уплотнения.
Такое уплотнение, хотя и улучшает текучесть, приводит к снижению индекса сжимаемости, что означает, что гранулы труднее спрессовать. В результате готовая таблетка может оказаться слабее, чем ожидалось, или потребовать больших усилий сжатия, что, в свою очередь, может привести к износу оборудования или таким проблемам, как растрескивание таблеток. Это создает сложную петлю обратной связи, где небольшое изменение процесса, например, незначительное увеличение концентрации крахмала, может оказать существенное и непредсказуемое влияние на качество конечного продукта.
| Концентрация крахмального связующего вещества (% масс./масс.) | Твердость таблеток (Н) | Хрупкость таблеток (%) | Время распада (с) |
| 0% | Без папки | Н/Д | Н/Д |
| 3% | 20–30 | <1% | Не зависит от силы сжатия |
| 6% | 20–30 | <1% | Не зависит от силы сжатия |
| 9% | 20–30 | <1% | Не зависит от силы сжатия |
| 15% | 20–30 | <1% | Увеличивается с увеличением силы сжатия. |
Примечание: Значения твердости варьируются в зависимости от данных, полученных при определенной силе сжатия.
Необходимость точного мониторинга в режиме реального времени
Ограничения традиционного контроля качества
Традиционные методы контроля качества, такие как анализ сухих гранул или таблеток вне линии производства или непосредственно на линии, по своей природе являются реактивными. Они основаны на трудоемком отборе проб и тестировании, не обеспечивая обратной связи в режиме реального времени о текущем процессе. Эта задержка делает невозможным предотвращение производства несоответствующих партий, что приводит к значительным материальным потерям и финансовым убыткам.
Решение для мониторинга концентрации крахмала
Ультразвуковые измерители концентрацииОпределить концентрацию или плотность жидкости можно путем измерения скорости распространения звуковой волны в ней. Скорость звука является прямой функцией физических свойств жидкости, включая ее концентрацию и температуру.
Благодаря своим преимуществам, эта технология хорошо подходит для фармацевтических процессов:
- Неинвазивный метод:Датчик не имеет движущихся частей и может быть установлен в трубу или сосуд, обеспечивая измерения в реальном времени без нарушения технологического процесса.
- Беспристрастный:На результаты измерения не влияют цвет, прозрачность или скорость потока жидкости, которые являются распространенными ограничениями оптических методов.
- Прямой и механистический подходы:Он напрямую измеряет концентрацию крахмальной пасты, ключевой параметр процесса, причинно связанный с качеством конечного продукта.
Место установки онлайн-ультразвукового концентратора
Данная установка ориентирована на фазу подготовки и добавления связующего вещества, которая происходит сразу после смешивания сухого порошка, но до взвешивания влажного вещества. Такое расположение позволяет заблаговременно регулировать концентрацию и вязкость крахмальной пасты, устраняя первопричины изменчивости самого жидкого связующего вещества.It's rэкоммендед к инсталлоn followiнг поситионс:
Bсосуд для подготовки: Ультразвуковой расходомер устанавливается в линию на выходном патрубке или контуре рециркуляции емкости для приготовления связующего вещества. Такое размещение позволяет улавливать крахмальную пасту.'контроль концентрации крахмала во время смешивания или гомогенизации, выявление несоответствий, вызванных изменчивостью крахмала от партии к партии или ошибками при приготовлении.
Подача жидкого сырья в гранулятор: Ультразвуковой расходомер устанавливается в линию подачи связующего вещества (обычно это гибкий шланг или трубка из нержавеющей стали) непосредственно перед гранулятором.'Порт для добавления жидкости или узел распылительной форсунки. Он расположен после подающего насоса, но перед распылительной трубкой или распределительным рычагом внутри чаши гранулятора.
