Overvåking av stivelseskonsentrasjon i våtgranulering
Stivelse er et essensielt hjelpestoff i produksjonen av tabletter på grunn av dens allsidighet og kostnadseffektivitet. Utfordringene i våtgranuleringsprosessen fokuserer på presis kontroll av konsentrasjon og fuktighetsinnhold. Disse svingningene er en ledende årsak til kvalitetsfeil i produktet nedstrøms, som for eksempel sprekker i tablettene, vektvariasjoner og inkonsekvent oppløsning.
Prosessanalytisk teknologi (PAT), nærmere bestemt ultralydkonsentrasjonsmålere, for sanntids, in-line overvåking kontrollerer konsentrasjonen av stivelsesbindemiddelet, noe som gjør et skifte fra et tradisjonelt, reaktivt, testbasert paradigme til et proaktivt, kontrollbasert paradigme.
Utfordringer med online ureaovervåking
Grunnleggende roller av stivelse i faste doseringsformer
Stivelse som et multifunksjonelt hjelpestoff
Stivelse er en naturlig, giftfri og økonomisk biopolymer, et av de mest brukte hjelpestoffene i faste doseringsformer som tabletter. Dens allsidighet er en viktig fordel, slik at den kan tjene flere funksjoner innenfor samme formulering, ofte fungerende som både et bindemiddel og et desintegreringsmiddel i våtgranulering.
De funksjonelle egenskapene til stivelsevarypå dens botaniske kilde, som mais, potet eller sorghum, som dikterer dens amylose-til-amylopektin-forhold og granulær morfologi. Disse iboende forskjellene betyr at stivelse fra forskjellige kilder ikke er utskiftbare. For eksempel har potetstivelse vanligvis en høyere viskositet, mens maisstivelse har sine egne spesifikke pastaegenskaper. Å forstå disse kildespesifikke egenskapene er avgjørende for formuleringsutvikling.
Tabellen nedenfor oppsummerer forholdet mellom ulike stivelseskilder og deres funksjonelle roller:
| Stivelseskilde | Typisk amylose/amylopektin-forhold | Viktige funksjonelle egenskaper | Fysisk-kjemiske egenskaper |
| Korn | Ca. 27:73 | Bindemiddel, oppløsningsmiddel, fyllstoff | Gelatiniseringstemperatur, middels viskositet |
| Potet | Ca. 22:25 | Desintegrerende, fyllstoff | Lav gelatineringstemperatur, høy viskositet |
| Sorghum | Omtrent 19,2:80,8 | Bindemiddel, oppløsningsmiddel | Raskere oppløsning, høyere oppløsningshastigheter |
Har du spørsmål om optimalisering av produksjonsprosesser?
Mekanistisk forklaring av stivelsens virkning
Stivelse som bindemiddel: Det kritiske ved gelatinisering
Stivelse fungerer som et effektivt bindemiddel i våtgranulering på grunn av gelatinering, en prosess der varme og vann irreversibelt forstyrrer dens krystallinske struktur. Naturlig stivelse, som ikke løser seg opp i kaldt vann, krever dette koketrinnet for å hydrere amylose- og amylopektinpolymerene, noe som muliggjør deres bindingsevne.
Amylopektins sterkt forgrenede, trelignende struktur gir en rekke festepunkter, slik at det effektivt kan holde partiklene sammen. Samtidig øker amylose, med sin lineære struktur, viskositeten og danner et gelnettverk når det avkjøles, noe som forsterker granulatstabiliteten.
For å effektivisere industrielle prosesser og eliminere behovet for koking ble det utviklet pregelatinisert stivelse. Disse stivelsene, delvis eller fullstendig gelatiniserte, løses opp i kaldt vann og kan tilsettes som et tørt pulver til formuleringer. Under granulering aktiverer vann dem in situ, noe som forenkler produksjonen samtidig som det sikrer sterk bindingsytelse.
Stivelse som et desintegreringsmiddel: Hevelse og veke
Stivelse er et klassisk oppløsningsmiddel, med svelling som hovedvirkemåte. Når en tablett kommer i kontakt med et vandig medium, trenger vann inn i den porøse tablettmatrisen gjennom kapillærvirkning (vekevirkning). Stivelsesgranulatene absorberer vannet og sveller til flere ganger sitt opprinnelige volum. Det indre trykket som genereres av denne svellingen er tilstrekkelig til å overvinne tablettens bindingskrefter og få den til å brytes opp i mindre fragmenter.
Stivelsens effektivitet som et desintegreringsmiddel påvirkes av faktorer som konsentrasjon, partikkelstørrelse og den påførte kompresjonskraften. Et sentralt funn er at mens hevelse er den dominerende mekanismen, bidrar andre fenomener, som frastøting mellom partikler og enkel forstyrrelse av hydrogenbindinger, også til desintegrasjon.
Utfordringer i våtgranulering of Tablar
Stivelseskonsentrasjon og fuktighetsinnhold
Svingninger i konsentrasjonen av stivelsespastaen eller fuktighetsinnholdet i pulverblandingen er store "smertepunkter" ved våtgranulering. Stivelsens ytelse som bindemiddel er sterkt avhengig av tilberedningen. Hvis stivelsespastaen for eksempel er "underkokt", vil den ikke fungere som en effektiv bindende polymer fordi den krystallinske strukturen forblir intakt.
Fuktighetens rolle er kompleks. Ved lave nivåer kan vann fungere som et smøremiddel, noe som forbedrer flyteevnen. Men når fuktighetsinnholdet overstiger et kritisk punkt, øker det kohesjonen mellom partiklene betydelig ved å danne sterke væskebroer, noe som reduserer flyteevnen. Dette kan føre til utilstrekkelig og inkonsekvent fylling av matrisen under tablettkomprimering, noe som forårsaker variasjon i tablettvekten.
Dette forholdet skaper en dominoeffekt. Dårlig flyteevne på grunn av fuktighetsvariasjoner påvirker ikke bare vektens ensartethet, men påvirker også konsistensen av kompresjonskraften, noe som fører til en bredere fordeling av tablettens hardhet og tetthet, og til slutt påvirker det oppløsningsytelsen. Dette fremhever den intrikate koblingen mellom tilsynelatende urelaterte kvalitetsegenskaper.
Lær om flere tetthetsmålere
Prosess smertepunkter
Feil bindemiddelkonsentrasjon eller utilstrekkelig aktivering av stivelsespolymeren kan føre til svake granuler og dermed "myke" tabletter som er utsatt for avskalling og sprekkdannelser. Omvendt kan en for høy bindemiddelkonsentrasjon eller overgranulering skape for tette og harde granuler, noe som kan føre til defekter som sprekkdannelser og laminering under tablettkomprimering på grunn av luftinnfanging og utilstrekkelig plastisk deformasjon.
Våtgranuleringsprosessen er svært følsom for faktorer som våtmasseringstid og impellerhastighet, noe som kan føre til overgranulering og økt granulatetthet. Dette er en kritisk utfordring.
En bemerkelsesverdig observasjon er den ikke-lineære inverse korrelasjonen mellom granulatstyrke og tablettens strekkfasthet. Den vanlige intuisjonen er at sterkere, tettere granuler – produsert for eksempel ved høyskjærgranulering – bør gi sterkere tabletter. Imidlertid tyder bevis på at granuler produsert ved høyskjærgranulering, selv om de er de tetteste og sterkeste, resulterer i tabletter med lavest strekkfasthet. Dette er ikke en enkel motsetning. Det antyder at mens intragranulabinding kan være sterk, er intergranulabindingene som dannes under tablettkompresjon svake. Dette er fordi tette granuler er mindre plastiske og deformeres mindre under kompresjon. Denne reduserte deformasjonen minimerer kontaktområdet mellom granulene og begrenser dannelsen av faste broer, noe som resulterer i en mekanisk svak slutttablett til tross for granulenes styrke. Dermed handler det ikke om å maksimere granulatstyrken eller tettheten å kontrollere granuleringsendepunktet, men om å oppnå en optimal balanse som sikrer både god flyteevne og tilstrekkelig kompressibilitet for å produsere en robust slutttablett.
Virkningen av stivelseskonsentrasjon på egenskaper for sluttproduktets kvalitet
Hardhet og sprøhet
Økende bindemiddelkonsentrasjon resulterer generelt i tabletter med høyere hardhet og lavere sprøhet. Stivelse gir moderate bindeegenskaper sammenlignet med syntetiske polymerer som PVP, og gir vanligvis mykere tabletter, men med bedre oppløsningsegenskaper. En studie av pregelatinisert maisstivelse fant at en bindemiddelkonsentrasjon på 3 % til 9 % var det optimale området for å oppnå akseptable fysiske egenskaper.
Oppløsning og oppløsning
Det er en klar invers sammenheng mellom konsentrasjonen av stivelsesbindemiddel og oppløsningshastigheten til legemidlet. Etter hvert som bindemiddelkonsentrasjonen øker, blir tablettene hardere og oppløsningstiden øker, noe som igjen forsinker frigjøringen av den aktive farmasøytiske ingrediensen (API).
Denne retarderende effekten av stivelse på oppløsning kan mekanistisk forklares ved dannelsen av et "utvasket lag". Når en stivelsesholdig tablett eksponeres for et oppløsningsmedium, sveller stivelsen på tablettoverflaten og danner et viskøst, gelignende lag. Dette gellaget er i stor grad blottet for API. Følgelig må den oppløselige API-en fra tablettkjernen diffundere gjennom denne viskøse, hovne stivelsesmatrisen for å nå det bulkoppløsningsmediet. Denne diffusjonsprosessen er et langsomt, hastighetsbegrensende trinn.
Tykkelsen og viskositeten til dette utvaskede laget er direkte proporsjonal med stivelseskonsentrasjonen og gelatineringsgraden. Derfor fører inkonsistente stivelsesegenskaper eller -konsentrasjon direkte til variable oppløsningsprofiler, som er en kritisk kvalitetsegenskap (CQA) som påvirker legemidlets biotilgjengelighet.
Fortetthet av granulat og tablett
Viktige målinger for å evaluere granulatkvalitet inkluderer bulktetthet, tappetetthet og kompressibilitetsindeks (KI). Studier har vist at lengre våtmassetider eller høyere impellerhastigheter øker bulktettheten til granuler på grunn av mer uttalt konsolidering.
Denne fortettingen forbedrer flyteevnen, men resulterer i en lavere kompressibilitetsindeks, noe som betyr at granulene er vanskeligere å komprimere. Som et resultat kan den endelige tabletten bli svakere enn forventet eller kreve høyere kompresjonskrefter, noe som igjen kan føre til slitasje på utstyr eller problemer som tablettsprekker. Dette skaper en kompleks tilbakekoblingssløyfe der en liten prosessendring, som en liten økning i stivelseskonsentrasjonen, kan ha en betydelig og uforutsigbar effekt på sluttproduktets kvalitet.
| Konsentrasjon av stivelsesbindemiddel (% vekt/vekt) | Tabletthardhet (N) | Tablettsprøhet (%) | Oppløsningstid (s) |
| 0% | Ingen perm | Ikke aktuelt | Ikke aktuelt |
| 3% | 20–30 | <1 % | Ikke avhengig av kompresjonskraft |
| 6% | 20–30 | <1 % | Ikke avhengig av kompresjonskraft |
| 9% | 20–30 | <1 % | Ikke avhengig av kompresjonskraft |
| 15 % | 20–30 | <1 % | Øker med kompresjonskraften |
Merk: Hardhetsverdiene varierer basert på data for en spesifikk kompresjonskraft.
Implementering av presis sanntidsovervåking er et krav
Begrensninger ved tradisjonell kvalitetskontroll
Tradisjonelle kvalitetskontrollmetoder, som offline- eller at-line-analyse av tørkede granuler eller tabletter, er iboende reaktive. De er avhengige av tidkrevende prøvetaking og testing, og gir ingen tilbakemelding i sanntid om den pågående prosessen. Denne tidsforsinkelsen gjør det umulig å forhindre produksjon av ikke-samsvarende partier, noe som fører til betydelig materialsvinn og økonomisk tap.
Løsning for overvåking av stivelseskonsentrasjon
Ultralydkonsentrasjonsmålerebestemme konsentrasjonen eller tettheten til en væske ved å måle hastigheten som en lydbølge beveger seg gjennom den med. Lydhastigheten er en direkte funksjon av væskens fysiske egenskaper, inkludert konsentrasjon og temperatur.
Denne teknologien er godt egnet for farmasøytiske prosesser på grunn av fordelene:
- Ikke-invasiv:Sensoren har ingen bevegelige deler og kan settes inn i et rør eller en beholder, noe som gir målinger i sanntid uten å forstyrre prosessflyten.
- Upartisk:Målingen påvirkes ikke av væskens farge, klarhet eller strømningshastighet, som er vanlige begrensninger ved optiske metoder.
- Direkte og mekanistisk:Den måler direkte konsentrasjonen av stivelsespastaen, en viktig prosessparameter som er årsakssammenhengende knyttet til sluttproduktkvaliteten.
Installasjonsposisjon for online ultralydkonsentrasjonsmåler
Installasjonen fokuserer på fasen med forberedelse og tilsetning av bindemiddel, som skjer umiddelbart etter blanding av tørt pulver, men før våtblanding. Denne plasseringen muliggjør proaktiv justering av stivelsespastaens konsentrasjon og viskositet, og tar hensyn til variasjon i rotårsakene til selve det flytende bindemidlet.It's røkommended til inntallon following positions:
Binnerprepareringsfartøy: Ultralydmåleren er montert inline på utløpsrøret eller resirkuleringssløyfen til bindemiddelforberedelsesbeholderen. Denne plasseringen fanger opp stivelsespastaen.'s-konsentrasjon under blanding eller homogenisering, og oppdage uoverensstemmelser på grunn av variasjon i stivelse fra batch til batch eller tilberedningsfeil.
Væsketilførsel til granulator: Ultralydmåleren er installert in-line på bindemiddeltilførselsledningen (vanligvis en fleksibel slange eller et rør av rustfritt stål) rett oppstrøms for granulatoren.'s væsketilsetningsport eller sprøytedyseenhet. Denne er plassert etter matepumpen, men før sprøytelansen eller fordelerarmen inne i granulatorskålen.
