Monitoring van de zetmeelconcentratie in natte granulatie
Zetmeel is een essentieel hulpstof bij de productie van tabletten vanwege zijn veelzijdigheid en kosteneffectiviteit. Uitdagingen in het natte granulatieproces liggen vooral in de nauwkeurige beheersing van de concentratie en het vochtgehalte. Deze schommelingen zijn een belangrijke oorzaak van kwaliteitsgebreken in het eindproduct, zoals barsten in de tabletten, gewichtsvariaties en inconsistente oplosbaarheid.
Procesanalytische technologie (PAT), met name ultrasone concentratiemeters, voor realtime, inline monitoring en controle van de zetmeelbindmiddelconcentratie, betekent een verschuiving van een traditioneel, reactief, op testen gebaseerd paradigma naar een proactief, op controle gebaseerd paradigma.
Uitdagingen van online ureummonitoring
De fundamentele rol van zetmeel in vaste doseringsvormen
Zetmeel als multifunctioneel hulpstof
Zetmeel is een natuurlijk, niet-toxisch en economisch biopolymeer, een van de meest gebruikte hulpstoffen in vaste doseringsvormen zoals tabletten. De veelzijdigheid ervan is een belangrijk voordeel, waardoor het meerdere functies binnen dezelfde formulering kan vervullen, vaak als zowel bindmiddel als desintegratiemiddel bij natte granulatie.
De functionele eigenschappen van zetmeelvaryDe botanische bron van zetmeel, zoals maïs, aardappel of sorghum, bepaalt de verhouding tussen amylose en amylopectine en de korrelstructuur. Deze inherente verschillen betekenen dat zetmeel uit verschillende bronnen niet onderling verwisselbaar is. Aardappelzetmeel heeft bijvoorbeeld doorgaans een hogere viscositeit, terwijl maïszetmeel specifieke verstijvingseigenschappen heeft. Inzicht in deze bronspecifieke eigenschappen is cruciaal voor de ontwikkeling van formuleringen.
De volgende tabel geeft een overzicht van de relatie tussen verschillende zetmeelbronnen en hun functionele rollen:
| Zetmeelbron | Typische amylose/amylopectine-verhouding | Belangrijkste functionele eigenschappen | Fysisch-chemische eigenschappen |
| Maïs | Ongeveer 27:73 | Bindmiddel, desintegratiemiddel, vulstof | Gelatinisatietemperatuur, gemiddelde viscositeit |
| Aardappel | Ongeveer 22:25 | Desintegratiemiddel, vulmiddel | Lage gelatinisatietemperatuur, hoge viscositeit |
| Sorghum | Ongeveer 19.2:80.8 | Bindmiddel, desintegratiemiddel | Snellere desintegratie, hogere oplossnelheden |
Heeft u vragen over het optimaliseren van productieprocessen?
Mechanistische verklaring van de werking van zetmeel
Zetmeel als bindmiddel: het cruciale belang van gelatinisatie
Zetmeel fungeert als een effectief bindmiddel bij natte granulatie dankzij gelatinisatie, een proces waarbij warmte en water de kristallijne structuur onomkeerbaar verstoren. Natuurlijk zetmeel, dat niet oplost in koud water, vereist deze kookstap om de amylose- en amylopectinepolymeren te hydrateren, waardoor hun bindende eigenschappen mogelijk worden.
De sterk vertakte, boomachtige structuur van amylopectine biedt talloze aanhechtingspunten, waardoor het de deeltjes effectief bij elkaar kan houden. Amylose daarentegen, met zijn lineaire structuur, verhoogt de viscositeit en vormt een gelnetwerk bij afkoeling, wat de stabiliteit van de korrels versterkt.
Om industriële processen te stroomlijnen en koken overbodig te maken, zijn voorgegelatineerde zetmeelsoorten ontwikkeld. Deze zetmeelsoorten, die gedeeltelijk of volledig gegelatineerd zijn, lossen op in koud water en kunnen als droog poeder aan formuleringen worden toegevoegd. Tijdens de granulatie activeert het water ze ter plaatse, wat de productie vereenvoudigt en tegelijkertijd een sterke bindende werking garandeert.
Zetmeel als desintegratiemiddel: zwelling en capillaire werking
Zetmeel is een klassiek desintegratiemiddel, waarvan het primaire werkingsmechanisme zwelling is. Wanneer een tablet in contact komt met een waterig medium, dringt water door capillaire werking (opzuiging) de poreuze tabletmatrix binnen. De zetmeelkorrels absorberen het water en zwellen tot een veelvoud van hun oorspronkelijke volume. De interne druk die door deze zwelling ontstaat, is voldoende om de bindende krachten van de tablet te overwinnen en deze in kleinere fragmenten te laten breken.
De effectiviteit van zetmeel als desintegratiemiddel wordt beïnvloed door factoren zoals de concentratie, de deeltjesgrootte en de toegepaste compressiekracht. Een belangrijke bevinding is dat zwelling weliswaar het dominante mechanisme is, maar dat ook andere verschijnselen, zoals afstoting tussen de deeltjes en de eenvoudige verbreking van waterstofbruggen, bijdragen aan de desintegratie.
Uitdagingen bij natte granulatie of Tablaten
Zetmeelconcentratie en vochtgehalte
Schommelingen in de concentratie van de zetmeelpasta of het vochtgehalte van het poedermengsel zijn grote knelpunten bij natte granulatie. De werking van zetmeel als bindmiddel is sterk afhankelijk van de bereiding ervan. Als de zetmeelpasta bijvoorbeeld onvoldoende verhit is, zal deze niet effectief als bindmiddel functioneren omdat de kristallijne structuur intact blijft.
De rol van vocht is complex. Bij lage concentraties kan water als smeermiddel fungeren en de vloei-eigenschappen verbeteren. Wanneer het vochtgehalte echter een kritiek punt overschrijdt, neemt de cohesie tussen de deeltjes aanzienlijk toe door de vorming van sterke vloeistofbruggen, wat de vloei-eigenschappen juist vermindert. Dit kan leiden tot onvoldoende en inconsistente vulling van de matrijs tijdens het persen van tabletten, met als gevolg variaties in het tabletgewicht.
Deze relatie creëert een domino-effect. Een slechte vloeibaarheid als gevolg van vochtschommelingen heeft niet alleen invloed op de gewichtsuniformiteit, maar ook op de consistentie van de compressiekracht. Dit leidt tot een grotere spreiding in tabletsterkte en -dichtheid en uiteindelijk tot een verminderde oplosbaarheid. Dit benadrukt het complexe verband tussen ogenschijnlijk ongerelateerde kwaliteitseigenschappen.
Leer meer over dichtheidsmeters
Pijnpunten in het proces
Een onjuiste bindmiddelconcentratie of onvoldoende activering van het zetmeelpolymeer kan leiden tot zwakke korrels en daardoor tot "zachte" tabletten die gevoelig zijn voor afbrokkeling en barsten. Omgekeerd kan een te hoge bindmiddelconcentratie of overmatige granulatie leiden tot te dichte en harde korrels, wat defecten zoals barsten en delaminatie tijdens het persen van tabletten kan veroorzaken als gevolg van luchtinsluiting en onvoldoende plastische vervorming.
Het natte granulatieproces is zeer gevoelig voor factoren zoals de natte mengtijd en de roersnelheid, wat kan leiden tot overgranulatie en een verhoogde korreldichtheid. Dit vormt een cruciale uitdaging.
Een opvallende observatie is de niet-lineaire inverse correlatie tussen korrelsterkte en treksterkte van de tablet. De gangbare opvatting is dat sterkere, dichtere korrels – bijvoorbeeld geproduceerd door hogesnelheidsgranulatie – sterkere tabletten zouden moeten opleveren. Onderzoek wijst echter uit dat korrels geproduceerd door hogesnelheidsgranulatie, hoewel ze het dichtst en sterkst zijn, resulteren in tabletten met de laagste treksterkte. Dit is geen simpele tegenstrijdigheid. Het suggereert dat, hoewel de bindingen binnen de korrels sterk kunnen zijn, de bindingen tussen de korrels die tijdens de tabletcompressie ontstaan, zwak zijn. Dit komt doordat dichte korrels minder plastisch zijn en minder vervormen onder compressie. Deze verminderde vervorming minimaliseert het contactoppervlak tussen de korrels en beperkt de vorming van vaste bruggen, wat resulteert in een mechanisch zwakke eindtablet ondanks de sterkte van de korrels zelf. Het beheersen van het eindpunt van de granulatie gaat dus niet om het maximaliseren van de korrelsterkte of -dichtheid, maar om het bereiken van een optimale balans die zowel een goede vloeibaarheid als voldoende samendrukbaarheid garandeert om een robuuste eindtablet te produceren.
Invloed van zetmeelconcentratie op de kwaliteitseigenschappen van het eindproduct
Hardheid en brosheid
Een hogere bindmiddelconcentratie resulteert over het algemeen in tabletten met een hogere hardheid en een lagere brosheid. Zetmeel heeft matige bindende eigenschappen in vergelijking met synthetische polymeren zoals PVP, wat doorgaans resulteert in zachtere tabletten met betere desintegratie-eigenschappen. Een onderzoek naar voorgegelatineerd maïszetmeel wees uit dat een bindmiddelconcentratie van 3% tot 9% het optimale bereik was voor het bereiken van acceptabele fysische eigenschappen.
Desintegratie en oplossing
Er bestaat een duidelijk omgekeerd verband tussen de concentratie van het zetmeelbindmiddel en de oplossnelheid van het geneesmiddel. Naarmate de bindmiddelconcentratie toeneemt, worden tabletten harder en neemt hun desintegratietijd toe, wat op zijn beurt de afgifte van het actieve farmaceutische ingrediënt (API) vertraagt.
Dit vertragende effect van zetmeel op de oplosbaarheid kan mechanistisch worden verklaard door de vorming van een "uitgeloogde laag". Wanneer een tablet met zetmeel wordt blootgesteld aan een oplosmiddel, zwelt het zetmeel op het tabletoppervlak op en vormt een viskeuze, gelachtige laag. Deze gellaag bevat grotendeels geen werkzame stof. Bijgevolg moet de oplossende werkzame stof uit de tabletkern door deze viskeuze, gezwollen zetmeelmatrix diffunderen om het oplosmiddel te bereiken. Dit diffusieproces is een langzame, snelheidsbeperkende stap.
De dikte en viscositeit van deze uitgeloogde laag zijn rechtstreeks evenredig met de zetmeelconcentratie en de mate van gelatinisatie. Inconsistente zetmeeleigenschappen of -concentratie leiden daarom direct tot variabele oplossingsprofielen, wat een kritische kwaliteitseigenschap (CQA) is die de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beïnvloedt.
Granulatie en verdichting van tabletten
Belangrijke parameters voor het beoordelen van de korrelkwaliteit zijn de bulkdichtheid, de stampdichtheid en de compressibiliteitsindex (CI). Studies hebben aangetoond dat langere natte mengtijden of hogere roersnelheden de bulkdichtheid van korrels verhogen als gevolg van een meer uitgesproken verdichting.
Deze verdichting verbetert weliswaar de vloeibaarheid, maar resulteert in een lagere compressibiliteitsindex, wat betekent dat de korrels moeilijker te comprimeren zijn. Hierdoor kan de uiteindelijke tablet zwakker zijn dan verwacht of hogere compressiekrachten vereisen, wat op zijn beurt kan leiden tot slijtage van de apparatuur of problemen zoals het barsten van de tablet. Dit creëert een complexe feedbacklus waarbij een kleine proceswijziging, zoals een lichte verhoging van de zetmeelconcentratie, een significant en onvoorspelbaar effect kan hebben op de kwaliteit van het eindproduct.
| Concentratie zetmeelbindmiddel (% w/w) | Tablethardheid (N) | Broosheid van de tablet (%) | Desintegratietijd (s) |
| 0% | Geen bindmiddel | Niet van toepassing | Niet van toepassing |
| 3% | 20 – 30 | <1% | Niet afhankelijk van de compressiekracht |
| 6% | 20 – 30 | <1% | Niet afhankelijk van de compressiekracht |
| 9% | 20 – 30 | <1% | Niet afhankelijk van de compressiekracht |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Neemt toe met de compressiekracht. |
Let op: de hardheidswaarden variëren afhankelijk van de gegevens voor een specifieke compressiekracht.
De noodzaak van nauwkeurige realtime monitoring
Beperkingen van traditionele kwaliteitscontrole
Traditionele kwaliteitscontrolemethoden, zoals offline of atline-analyse van gedroogde korrels of tabletten, zijn inherent reactief. Ze berusten op tijdrovende bemonstering en testen, waardoor er geen realtime feedback over het lopende proces wordt verkregen. Deze vertraging maakt het onmogelijk om de productie van niet-conforme batches te voorkomen, wat leidt tot aanzienlijke materiaalverspilling en financieel verlies.
Oplossing voor het monitoren van de zetmeelconcentratie
Ultrasone concentratiemetersDe concentratie of dichtheid van een vloeistof kan worden bepaald door de snelheid te meten waarmee een geluidsgolf erdoorheen reist. De geluidssnelheid is een rechtstreekse functie van de fysische eigenschappen van de vloeistof, waaronder de concentratie en de temperatuur.
Deze technologie is vanwege de volgende voordelen zeer geschikt voor farmaceutische processen:
- Niet-invasief:De sensor heeft geen bewegende onderdelen en kan in een pijp of vat worden geplaatst, waardoor realtime metingen mogelijk zijn zonder het proces te onderbreken.
- Onpartijdig:De meting wordt niet beïnvloed door de kleur, helderheid of stroomsnelheid van de vloeistof, wat veelvoorkomende beperkingen zijn van optische methoden.
- Direct en mechanistisch:Het meet rechtstreeks de concentratie van de zetmeelpasta, een belangrijke procesparameter die causaal verband houdt met de kwaliteit van het eindproduct.
Installatiepositie van de online ultrasone concentratiemeter
De installatie richt zich op de fase van voorbereiding en toevoeging van het bindmiddel, die direct na het mengen van het droge poeder plaatsvindt, maar vóór het vormen van de natte massa. Deze positionering maakt een proactieve aanpassing van de concentratie en viscositeit van de zetmeelpasta mogelijk, waardoor de onderliggende oorzaak van variabiliteit in het vloeibare bindmiddel zelf wordt aangepakt.It's recomevrouwnded naar installon following positions:
Bonder voorbereidingsvat: De ultrasone meter is in-line gemonteerd op de uitlaatpijp of recirculatieleiding van het vat voor de bereiding van het bindmiddel. Door deze plaatsing wordt de zetmeelpasta opgevangen.'concentratie tijdens het mengen of homogeniseren, het detecteren van inconsistenties als gevolg van variabiliteit in zetmeel tussen batches of bereidingsfouten.
Vloeibare toevoer naar granulator: De ultrasone meter wordt in-line geïnstalleerd op de bindmiddeltoevoerleiding (meestal een flexibele slang of roestvrijstalen buis), net vóór de granulator.'De vloeistofaanvoerpoort of sproeimondstuk bevindt zich na de toevoerpomp, maar vóór de sproeilans of verdeelarm in de granulatorkom.
