Griežtai reglamentuojamoje injekcinių vaistų gamybos srityje srauto matavimas internetu yra neginčijama būtinybė patikimoms valymo vietoje (CIP) sistemoms, užtikrinančioms tikslumą, atitiktį reikalavimams ir pacientų saugumą. Jis teikia nuolatinius duomenis apie valymo priemonių ir skalavimo vandens srauto greitį, greitį ir pasiskirstymą sunkiai prieinamoje įrangoje, užtikrindamas, kad kiekvienas CIP etapas – nuo šarminio ir rūgštinio plovimo iki galutinio skalavimo – atitiktų patvirtintus likučių šalinimo ir mikrobų dezaktyvavimo parametrus. Be šios priežiūros realiuoju laiku gamintojai rizikuoja gauti nenuoseklius valymo rezultatus, kryžminės taršos riziką ir nesilaikyti cGMP reikalavimų, o visa tai kelia grėsmę produkto vientisumui ir visuomenės sveikatai.
CIP apžvalga ir reikšmė injekcinių vaistų gamyboje
Automatinės valymo vietoje (CIP) sistemos tapo būtinos norint išlaikyti griežtus higienos ir sterilumo standartus, reikalingus injekcinių vaistų gamyboje. Šios sistemos sukurtos taip, kad valytų talpyklų, vamzdynų ir susijusios gamybos įrangos vidinius paviršius jų neišmontuojant. Automatizavimas sumažina žmonių įsitraukimą, taip sumažinant klaidas ir profesinį poveikį, tuo pačiu metu leidžiant tiksliai kontroliuoti valymo ciklus pagal tokius svarbius parametrus kaip srauto greitis, temperatūra, cheminės medžiagos koncentracija ir poveikio laikas. Tai palengvina labai atkartojamą sanitariją, kuri yra pakankamai veiksminga didelės rizikos farmacijos aplinkoje.
Injekcinių vaistų gamyba
*
Rūgštinių ir šarminių valymo priemonių, skirtų CIP valymui, parinkimas ir seka yra moksliškai sukurti taip, kad suskaidytų ir pašalintų įvairias liekanas, įskaitant baltyminius, neorganinius ir organinius teršalus. Rūgštinės CIP valymo priemonės, tokios kaip azoto arba fosforo rūgšties tirpalai, efektyviai tirpdo neorganines apnašas ir neutralizuoja šarmines liekanas. Tuo tarpu šarminės CIP valymo priemonės, tokios kaip natrio hidroksido tirpalai, puikiai pašalina organinius nešvarumus, riebalus ir baltymines medžiagas. Nuoseklus šių protokolų vykdymas yra labai svarbus procesų stebėjimui gaminant injekcinius vaistus, ypač kai kryžminė tarša gali kelti pavojų pacientų saugumui.
Efektyvus CIP įgyvendinimas tiesiogiai veikia produktų saugą, užtikrinant, kad farmacijos produktai nebūtų pažeisti cheminių ar mikrobų pernašos tarp partijų. Pakartotinis, patvirtintas valymo procesas sutrikdo galimus užteršimo kelius jų šaltinyje, apsaugodamas pacientus nuo netyčinio toksiškų ar biologinių medžiagų poveikio. Kryžminės taršos prevencija yra ypač svarbi daugiafunkcinėse įstaigose, kuriose tvarkomos įvairios injekcinių vaistų formuluotės, kur taikomi aukšti švaros standartai. Tokį patikimumo lygį pasiekti įmanoma tik naudojant nuolatines procesų stebėjimo sistemas ir integruotus procesų stebėjimo sprendimus, kurie realiuoju laiku tikrina, ar kiekvienas valymo ciklas atitinka iš anksto nustatytus likučių šalinimo ir mikrobų dezaktyvavimo tikslus.
Praktiškai procesų stebėjimo ir matavimo technologijos yra dokumentuoto valymo efektyvumo pagrindas. Realaus laiko procesų stebėjimo įrankiai, įskaitant pažangius srauto matavimo prietaisus, tokius kaip Koriolio masės srauto matuokliai ir ultragarsiniai srauto matuokliai, padeda kontroliuoti ir tikrinti svarbiausius valymo parametrus. Šie srauto matavimo prietaisai ir įtaisai užtikrina teisingą valymo priemonių paskirstymą sudėtinguose vamzdynų tinkluose, palaikydami tiek srauto matavimą pramoniniuose vamzdžiuose, tiek skysčio srauto matavimo patvirtinimus. Susieję pramoninę srauto matavimo įrangą su valymo patvirtinimo jutikliais, gamintojai gali pateikti reguliavimo institucijoms pagrįstus duomenis, įrodydami ne tik specifikacijų laikymąsi, bet ir aktyvų, nuolatinį rizikos valdymą.
Reguliavimo institucijos, įskaitant FDA ir EMA, reikalauja dokumentuotų, patvirtintų ir nuolat stebimų CIP valymo patvirtinimo procesų kaip dabartinės geros gamybos praktikos (cGMP) dalies. Jos tikisi, kad gamintojai tvarkys gyvavimo ciklo įrašus, įrodančius ne tik pradinį patvirtinimą, bet ir nuolatinį patvirtinimą, kad pramonės procesų stebėjimo įranga ir toliau kontroliuoja ir tikrina kiekvieną valymą. Auditoriai reguliariai peržiūri srauto valdymo ir srauto matavimo sistemų duomenis, skysčių srauto matavimo metodų veiksmingumą ir internetinių srauto matavimo sistemų dokumentaciją, kad užtikrintų atitiktį saugos ir užteršimo prevencijos standartams. Tikimasi, kad patvirtinimo dokumentai patvirtins valymo efektyvumą, taikant racionalius, rizika pagrįstus priėmimo kriterijus, pateikiant įrodymus iš cheminių ir mikrobų likučių analizės. Jei pasikeičia kuri nors sistemos dalis, proceso laikas, agentai ar įrangos sąranka, reguliavimo institucijos įpareigoja atlikti pakartotinį patvirtinimą, kad būtų užtikrinta nuolatinė produkto sauga.
Suderinus automatizavimą, įrodymais pagrįstą patvirtinimą ir patikimas procesų stebėsenos bei kontrolės strategijas, CIP nebėra pasirenkamas – tai yra pagrindinis bet kurios injekcinius vaistus gaminančios įmonės lūkestis. Nesėkmės šioje srityje pasekmė yra ne tik reglamentų nesilaikymas, bet ir galimi rimti pacientų saugos ir visuomenės sveikatos pažeidimai.
CIP proceso ir patvirtinimo pagrindai
Esminiai CIP ciklų etapai
Farmacijos gamyboje naudojami valymo vietoje (CIP) ciklai yra automatizuotos, standartizuotos vamzdžių, rezervuarų ir indų, kurių praktiškai negalima išardyti, valymo sekos. Šie ciklai yra sukurti taip, kad būtų pasiektas pakartojamas, aukšto lygio švarumas per tiksliai apibrėžtus etapus. Kiekvieno etapo efektyvumas priklauso nuo tikslaus internetinio srauto matavimo pramoniniuose vamzdžiuose, užtikrinant tirpalo padengimą, sąlytį ir pašalinimo greitį, atitinkantį specifikacijas.
Išankstinis skalavimaspradeda procesą naudodamas geriamąjį arba išgrynintą vandenį, iš esmės nuplaudamas stambiuosius produkto likučius ir paruošdamas paviršius cheminiam poveikiui. Srauto matavimas realiuoju laiku užtikrina, kad vanduo juda patvirtintu greičiu, kad būtų mobilizuojamos birios šiukšlės, neplatinant likučių toliau pasroviui. Laidumo ir drumstumo jutikliai dažnai patikrina, ar skalavimo skystis atitinka skaidrumo kriterijus, o srauto duomenys registruojami atsekamumui užtikrinti.
Šarminis ploviklispo to naudojami šarminiai valymo agentai, skirti CIP valymui. Šiame etape ištirpinami ir pašalinami organiniai nešvarumai, tokie kaip baltymai, riebalai ir polisacharidai. Plovimo efektyvumas priklauso nuo nustatyto srauto greičio ir turbulencijos palaikymo, nes organinėms medžiagoms šalinti reikalingas ir cheminis, ir mechaninis poveikis. Integruoti skysčio srauto matavimo prietaisai, tokie kaip Koriolio masės srauto matuokliai arba ultragarsiniai srauto matuokliai, stebi tirpalo greitį, o nuolatiniai duomenys patvirtina, kad visos įrangos dalys yra kruopščiai veikiamos ploviklių tikslinėmis koncentracijomis.
Tarpinis skalavimasPašalina likusius šarmus ir apsaugo nuo cheminės sąveikos vėlesniuose etapuose. Tikslus srauto valdymas ir stebėjimas apsaugo nuo atgalinio maišymosi ir leidžia analitiškai (dažniausiai pagal laidumo sumažėjimą) patvirtinti, kad plovikliai yra išplauti.
Plovimas rūgštiniu plovikliunaudoja rūgštines valymo priemones, skirtas CIP valymui, skirtas mineralinėms nuosėdoms, neorganinėms druskoms ir metalų oksidams, likusiems šarminės fazės metu. Šiam etapui reikalingas specifinis sąlyčio laikas ir srauto greitis, nes dėl nepakankamo hidraulinio veikimo gali likti nuosėdų arba vėl užteršti išvalytus paviršius. Srauto matavimo prietaisai ir įtaisai patvirtina, kad rūgštys liečiasi su visais paviršiais tokiais parametrais, kurie veiksmingai tirpdo tikslines liekanas. Nuolatinė proceso stebėsena užtikrina, kad cheminis šalinimas atitiktų svarbiausius kontrolės taškus, išlaikant tiek medžiagų suderinamumą, tiek proceso vientisumą.
Galutinis skalavimasUžtikrina visišką šarminių ir rūgščių likučių pašalinimą, o skysčio srauto matavimo metodais patikrinama, ar skalavimo vanduo tekėja tinkamu srautu ir trukme, kad būtų visiškai pašalinta medžiaga. Tik tada, kai srauto ir laidumo rodmenys atitinka iš anksto nustatytus priėmimo kriterijus, sistema deklaruojama kaip išskalauta ir saugi gamybos tęsimui.
Dezinfekavimasnaudojamas, kai reikia kontroliuoti biologinę naštą. Čia srauto valdymo ir matavimo sistemos tikrina padengimą ir ekspozicijos laiką, ypač akligatviuose arba mažo srauto regionuose.
Atliekant šiuos veiksmus, pramoninio srauto matavimo įranga ir integruoti procesų stebėjimo sprendimai dokumentuoja atitiktį patvirtintiems parametrams, sudarydami pagrindą vėlesniam valymo patikrinimui ir produkto saugos užtikrinimui.
CIP valymo patvirtinimo reikalavimai
CIP valymo proceso patvirtinimas yra privalomas siekiant reglamentų ir produkto saugos. Tai patvirtina, kad valymas nuosekliai atitinka iš anksto nustatytus likučių šalinimo tikslus, kuriuos galima kontroliuoti taikant gerai dokumentuotus protokolus ir realaus laiko procesų stebėjimo bei matavimo technologijas.
Protokolo kūrimasyra esminis dalykas. Kiekvieno valymo etapo srauto greitis, tirpalo sudėtis, temperatūra ir poveikio laikas iš anksto nurodomi atsižvelgiant į įrangos konfigūraciją ir dirvožemio savybes. Protokole nurodomos mėginių ėmimo vietos, analitiniai metodai (pvz., tampono, skalavimo mėginių ėmimas), tyrimų dažnumas ir duomenų priėmimo kriterijai.
Apibrėžti priėmimo kriterijaiišsamiai nurodykite didžiausius leistinus produkto, valymo priemonių ir biologinių likučių kiekius ant sąlyčio paviršių. Mokslinis šių kriterijų pagrindimas grindžiamas rizikos vertinimais ir patvirtintais analitiniais regeneravimo rodikliais, dažnai pateikiant tokias specifikacijas kaip „ne daugiau kaip 10 ppm organinių likučių pagal TOC“ arba „laidumas mažesnis nei X µS/cm po paskutinio skalavimo“ kaip pagrindinius kriterijus.
Nuolatinis stebėjimasyra būtina – o ne pasirenkama. Realaus laiko srauto matavimo sprendimai užtikrina, kad kiekvienas valymo įvykis vyktų taip, kaip nurodyta. Nuolatinio proceso stebėjimo sistemos fiksuoja ir archyvuoja duomenis apie srauto greičius, tirpalų tipus ir sekos laiką, taip palaikydamos nuolatinį našumo tikrinimą. Įprastas pramonės procesų stebėjimo įrangos, pvz., integruotų srauto jutiklių ir laidumo matuoklių, naudojimas suteikia išsamius įrodymus apie valymo pakankamumą. Surinkti duomenys naudojami tiek neatidėliotinai kontrolei (pvz., ciklo išjungimui nukrypus nuo normos), tiek retrospektyviai patvirtinimo dokumentacijai.
Atkuriamumas ir atsekamumasyra labai svarbūs norint laikytis reglamentų. Kiekvienas CIP įvykis turi būti pakartojamas ir atsekamas iki konkrečių dokumentuotų parametrų, kad būtų galima atlikti peržiūrą atliekant kokybės užtikrinimo (QA) tyrimus arba reglamentų auditus. Pakartojamumas įrodomas atliekant bent tris sėkmingus valymo ciklus iš eilės stebimomis sąlygomis, kurie visi atitinka priimtinas ribas.
AtsekamumasTai pasiekiama užtikrinant, kad visi pramoninių vamzdžių srauto matavimai būtų susieti su kalibruotais, audituojamais etaloniniais standartais. Kiekvieno valymo sekos įrašai, kuriuose išsamiai aprašomos srauto vertės, laikas, reagentai ir operatoriaus veiksmai, turi būti nuolat saugomi ir lengvai prieinami, kad būtų laikomasi GMP įsipareigojimų ir įrodyta, jog kiekvieną gamybos proceso stebėjimo įvykį galima atkurti ir patikrinti.
Sujungdamas protokolu pagrįstus kriterijus, patikimus srauto stebėjimo realiuoju laiku įrankius ir kruopštų duomenų valdymą, patvirtintas CIP valymas užtikrina saugų, efektyvų ir atitinkamą veikimą injekcinių vaistų gamyboje ir už jos ribų. Tiek reguliavimo, tiek eksploatavimo standartai remiasi bekompromise srauto matavimo prietaisų ir įrenginių dokumentacija ir veikimu per kiekvieną valymo ciklą, o „Lonnmeter“ yra integruotų tankio ir klampumo matuoklių, būtinų pažangioms stebėjimo galimybėms, tiekėja.
Cheminiai agentai ir valymo mechanizmai
Rūgštinės ir šarminės valymo priemonės
Rūgštinės valymo priemonės atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį valymo vietoje (CIP) cikluose, ypač šalinant mineralinius likučius, apnašas ir kitas neorganines nuosėdas iš farmacijos procesų įrangos. Jų pagrindiniai mechanizmai apima protonų donorystę, kuri sumažina pH ir paverčia netirpias mineralines nuosėdas, tokias kaip kalcio karbonatas, tirpiomis druskomis. Chelatinės rūgštys, tokios kaip citrinų ir fosforo rūgštys, jungiasi su metalo jonais, įskaitant kalcio ir magnio, padėdamos atlaisvinti ir pašalinti tvirtai surištus mineralinius sluoksnius nuo nerūdijančio plieno paviršių. Azoto rūgštis yra pageidaujama dėl stiprių oksidacinių savybių; ji ne tik tirpdo mineralinius teršalus, bet ir pasyvuoja nerūdijantį plieną, regeneruodama apsauginį sluoksnį, kuris yra labai svarbus įrangos ilgaamžiškumui ir higienai. Dėl to azoto rūgštis ypač naudinga sistemose, pagamintose iš 316L nerūdijančio plieno, kuris dažnai naudojamas injekcinėje gamyboje. Įprastai rūgštinis valymas atliekamas iškart po šarminio plovimo, užtikrinant, kad būtų pašalintos visos likusios neorganinės medžiagos, kurių nebuvo pašalinta ankstesnių valymo etapų metu.
Šarminės valymo priemonės yra pirmoji gynybos linija nuo organinių teršalų. Aukšto pH aplinka, dažniausiai susidaranti iš natrio hidroksido pagrindu pagamintų tirpalų, denatūruoja baltymus, muilina riebalus ir tirpina įsisenėjusias liekanas, tokias kaip riebalai, cukrus ir organinės plėvelės, esančios gamybos linijose, rezervuaruose ir pildymo mašinose. Šie mechanizmai veiksmingai skaido sunkiai įveikiamus biologinės ar produktų kilmės nešvarumus. Šarminiai plovikliai yra pageidaujami dėl savo efektyvumo, saugumo (tinkamai naudojant) ir suderinamumo su nerūdijančio plieno įranga, esant reguliuojamoms koncentracijoms ir temperatūroms. Atidžiai stebint parametrus užtikrinama, kad agresyvūs šarminiai tirpalai nepakenktų plieno vientisumui, ypač esant pakartotiniam ar ilgalaikiam poveikiui.
Rūgštinių ir šarminių valymo priemonių pasirinkimas priklauso nuo likučių tipo. Šarminiai plovikliai idealiai tinka organinei taršai; rūgštiniai valikliai yra būtini neorganinei taršai. Praktiškai valymo protokoluose nuosekliai naudojami abu, siekiant užtikrinti visapusišką švarą. Pramoniniai CIP valymo patvirtinimo procesai reikalauja patikimo procesų stebėjimo ir matavimo realiuoju laiku, kad būtų optimizuotas kiekvienas etapas. Integruoti procesų stebėjimo sprendimai ir skysčių srauto matavimo metodai padeda užtikrinti teisingą šarminių ir rūgštinių medžiagų tiekimą ir koncentraciją. Šios technologijos pagerina valymo patvirtinimą, apsaugo nuo išteklių švaistymo ir užtikrina atitiktį farmacijos gamybos reglamentams. Renkantis ploviklius, taip pat reikia atsižvelgti į medžiagų suderinamumą: žr. patvirtintas suderinamumo diagramas, kad išvengtumėte korozijos rizikos, ypač naudojant stiprias rūgštis arba ilgai veikiant šarmams.
Skalbimo priemonių priedai ir aplinkosaugos aspektai
Chelatai ir paviršinio aktyvumo medžiagos dažnai maišomi su pagrindinėmis rūgštimis arba šarmais, siekiant padidinti bendrą valymo efektyvumą. Chelatai, tokie kaip EDTA arba tam tikros aminokarboksirūgštys, specifiškai suriša ir tirpina metalo jonus, neleisdami mineralinėms liekanoms vėl nusėsti ant įrangos paviršių. Šis veiksmas pagerina tiek rūgštinio, tiek šarminio valymo ciklų efektyvumą, todėl liekanos pašalinamos greičiau ir kruopščiau. Paviršinio aktyvumo medžiagos sumažina paviršiaus įtempimą, pašalina nešvarumus nuo paviršių ir sulaiko juos tirpale. Naudojamos tiek anijoninės, tiek nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos, parenkamos atsižvelgiant į nešvarumų pobūdį ir įrangos medžiagų suderinamumą. Kai kuriais atvejais fermentų pagrindu pagaminti priedai pasižymi tiksliniu poveikiu sudėtingoms organinėms medžiagoms, todėl galima efektyviai valyti žemesnėje temperatūroje arba mažiau agresyviame pH lygyje.
CIP ciklų poveikis aplinkai yra atidžiai tiriamas. Valymo procesuose naudojamos cheminės medžiagos, vanduo ir energija labai prisideda prie veiklos pėdsako. Šiuolaikiniuose vietoje atliekamuose valymo procesuose vis dažniau naudojamos aplinkai nekenksmingos ploviklių formulės – befosfatiniai chelatoriai, biologiškai skaidžios paviršinio aktyvumo medžiagos ir fermentų pagrindu pagaminti tirpalai, siekiant sumažinti neigiamą poveikį nuotekų srautams. Pažangi pramonės procesų stebėjimo įranga, įskaitant integruotus skysčio srauto matavimo ir realaus laiko išteklių stebėjimo įrankius, leidžia operatoriams griežtai kontroliuoti valymo priemonių dozavimą, vandens naudojimą ir ciklo trukmę. Ši procesų analizė yra tvarumo gerinimo pagrindas, nes ji užkerta kelią per dideliam naudojimui ir užtikrina, kad ciklai būtų nutraukti, kai tik įvykdomi patvirtinimo kriterijai. Pavyzdžiui, jutikliai ir srauto matavimo įtaisai, integruoti į nuolatinio proceso stebėjimo sistemas, tiesiogiai prisideda prie sąnaudų mažinimo ir atitikties reglamentams, sumažindami cheminių medžiagų ir vandens švaistymą neaukodami valymo efektyvumo.
Proceso stebėjimo ir matavimo technologijų integravimas yra labai svarbus siekiant atitikti tiek norminius standartus, tiek aplinkosaugos tikslus. Nuolatinio proceso stebėjimo privalumai matomi supaprastintame valymo patvirtinime, greitame nuokrypių aptikime ir ilgesnėje įrangos eksploatavimo trukmėje dėl optimizuoto ploviklio poveikio. Integruoti prietaisai, pavyzdžiui, „Lonnmeter“ gaminami tankio ir klampumo matavimui, suteikia papildomos vertės stebėjimo strategijoms, patvirtina teisingą valymo priemonės formulę ir palaiko nuoseklias, tvarias CIP operacijas.
Valymo priemonių parinkimas ir dozavimas, kartu su efektyviais procesų stebėjimo įrankiais, tiesiogiai veikia aplinkosauginius rezultatus ir valymo efektyvumą. Tvarūs gamybos procesų stebėjimo metodai kartu su pažangiais srauto matavimo prietaisais ir įrenginiais tapo standartu mažinant farmacijos CIP operacijų ekologinį pėdsaką, kartu išsaugant produkto kokybę ir įrangos ilgaamžiškumą.
CIP patvirtinimo procesų stebėjimo metodai
Realaus laiko ir nuolatinio stebėjimo strategijos
Efektyvus valymo vietoje (CIP) valymo patvirtinimas priklauso nuo valymo ciklo duomenų fiksavimo realiuoju laiku. Integravus internetines srauto matavimo sistemas į CIP linijas, operatoriai gali be pertraukų stebėti kiekvieną fazę – ploviklio paskirstymą, skalavimo vandens įvedimą ir fazinius virsmus. Integruoti procesų stebėjimo sprendimai, tokie kaip „Lonnmeter“ tankio ir klampumo matuokliai, teikia tiesioginį grįžtamąjį ryšį, matuodami svarbiausius proceso kintamuosius tiesiai produkto sraute. Šis tiesioginis metodas yra gyvybiškai svarbus gamybos procesų stebėjimui farmacijos aplinkoje, kur greita reagavimas į nukrypimus užtikrina, kad valymo procedūros atitiktų patvirtintas ribas.
Nuolatinio proceso stebėjimo privalumai apima greitesnį proceso anomalijų nustatymą, dinamišką valymo parametrų reguliavimą ir patikimą atitikties norminiams reikalavimams dokumentavimą. Pavyzdžiui, jei rūgštinės arba šarminės valymo priemonės cirkuliacijos metu aptinkamas srauto greičio sumažėjimas arba klampumo padidėjimas, prieš kitą gamybos etapą galima imtis korekcinių veiksmų, pavyzdžiui, reguliuoti srauto greitį arba valymo temperatūrą. Šios strategijos sumažina prastovas, cheminių medžiagų naudojimą ir vandens suvartojimą, taip padidindamos gamybos aplinkos efektyvumą.
CIP patvirtinimo analitiniai metodai
Laboratorijos naudoja kelis analitinius prietaisus likusių teršalų kiekiui po CIP valymo kiekybiškai įvertinti. Didelio efektyvumo skysčių chromatografija (HPLC) įprastai naudojama tiksliniam veikliųjų farmacinių ingredientų (API), ploviklių likučių ir specifinių teršalų identifikavimui ir kiekybiniam įvertinimui. Bendrosios organinės anglies (TOC) analizė leidžia greitai ir išsamiai išmatuoti visus organinius likučius, esančius skalavimo vandenyje arba tamponų ekstraktuose. Abu metodai yra pripažinti patvirtinant, kad rūgštinės ir šarminės valymo priemonės, skirtos CIP valymui, yra veiksmingai pašalinamos proceso metu.
Vis dažniau gamybos linijose montuojami pH ir laidumo jutikliai, skirti nuolat stebėti valymo priemonių buvimą ir teršalų išplovimą. Šie prietaisai aptinka fazinius pokyčius, pvz., nuo šarminės iki skalavimo terpės, stebėdami laidumo sumažėjimą ir patvirtindami visišką neutralizavimą pH rodmenimis. Šių rodiklių dokumentavimas, saugomas partijų įrašuose, yra pagrindinis CIP ciklo efektyvumo įrodymas. Analitiniai rezultatai interpretuojami pagal iš anksto nustatytus priėmimo kriterijus, siekiant užtikrinti, kad visi išmatuojami likučiai neviršytų nustatytų saugos ribų, o tai palaiko tiek proceso stebėjimo, tiek kontrolės strategijas patvirtinimo protokoluose.
Srauto matavimo prietaisai CIP sistemose
Pramoninių vamzdžių srauto matavimas yra esminis CIP validavimo elementas, nes tikslus ploviklio ir skalavimo vandens tiekimo valdymas lemia valymo efektyvumą. Srauto matavimo prietaiso pasirinkimas priklauso nuo proceso reikalavimų, vamzdžio dydžio ir produkto atsekamumo poreikio. „Lonnmeter“ integruoti tankio ir klampumo matavimo prietaisai teikia pagrindinius duomenis srauto valdymui ir sistemos dinamikos stebėjimui CIP ciklų metu.
Koriolio masės srauto matuokliai leidžia tiesiogiai ir labai tiksliai matuoti masės srautą ir tankį, nepriklausomai nuo skysčio sudėties ar proceso sąlygų. Šie matuokliai idealiai tinka farmacijos CIP, nes jie išlaiko aukštą našumą net ir keičiantis skysčio savybėms, kai naudojami įvairūs valymo ir skalavimo skysčiai. Jų veikimo principas – matuoti skysčio srauto sukeltas vamzdžių vibracijas – užtikrina, kad tankio pokyčiai, pavyzdžiui, pereinant nuo ploviklio prie vandens, būtų nedelsiant aptikti, palaikant realaus laiko srauto matavimo sprendimus patvirtintoje aplinkoje.
Ultragarsiniai srauto matuokliai, priešingai, naudoja tranzito laiko arba Doplerio technologijas tūriniam srautui matuoti nekontaktuodami su proceso skysčiu. Jie vertinami dėl mažos priežiūros, lengvo valymo ir tinkamumo sanitarinėms procesų linijoms, ypač didesniems ar sudėtingesniems vamzdynų išdėstymams. Tačiau jų tikslumas gali sumažėti dėl juose esančių dujų, kietųjų dalelių ar skirtingų valymo skysčio savybių.
Srauto matavimo įrangos veikimo vertinimas reiškia tikslumo, patikimumo ir tinkamumo procesų stebėjimui realiuoju laiku patikrinimą. Farmacijos CIP procesuose norminiai standartai dažnai reikalauja, kad srautmačio tikslumas būtų ±0,5 %. Svarbiausi kriterijai yra atsekamas kalibravimas, tvirta jutiklio konstrukcija, atspari agresyvioms cheminėms medžiagoms, ir greitas reagavimo laikas. Nors „Lonnmeter“ prietaisai skirti tik tankiui ir klampumui linijoje, jie palaiko CIP atsekamumą ir prietaisų patvirtinimą dėl savo tvirtos higieniškos konstrukcijos ir nuoseklaus veikimo.
Žemiau pateiktas Koriolio masės srauto matuoklio privalumų ir ultragarsinio srauto matuoklio taikymo palyginimas:
Koriolio matuokliai vyrauja ten, kur labai svarbus maksimalus tikslumas ir valymo priemonių dozavimas pagal masę; ultragarsiniai matuokliai yra tinkamesni tūriniam stebėjimui neinvazinėse, mažai priežiūros reikalaujančiose sistemose. Abu tipai palaiko nuolatinio procesų stebėjimo sistemas, o galutinis pasirinkimas pritaikomas prie proceso sudėtingumo, rizikos profilio ir reguliavimo lūkesčių gamybos procesų stebėjimo technikoms.
Srauto matavimo prietaisai ir įrenginiai, papildyti analitiniais patvirtinimo įrankiais ir pramonei skirta integruota procesų stebėjimo įranga, sudaro integruotą, duomenimis pagrįstą sistemą efektyviems CIP valymo patvirtinimo procesams gamybos aplinkoje.
Internetinių srauto matavimų integravimas ir optimizavimas CIP sistemoje
Tikslus srauto valdymas ir matavimas yra būtini švarios gamybos vietoje (CIP) procesuose, ypač injekcinių vaistų gamyboje. Griežto atitikimo reikalavimams užtikrinimas reikalauja kruopštaus internetinių srauto matavimo sistemų optimizavimo.
Geriausia srauto valdymo ir matavimo praktika
CIP sistemų srauto matavimų optimizavimas internetu prasideda nuo patikimų kalibravimo ir patvirtinimo protokolų. Kalibravimas turi užtikrinti atsekamumą iki nacionalinių ar tarptautinių standartų, o etaloniniai standartai turi būti bent keturis kartus tikslesni nei išbandytas prietaisas. Kalibravimas turėtų būti atliekamas realiomis proceso sąlygomis – atitinkant srautą, temperatūrą ir slėgį, matomus realių operacijų metu. Šis metodas užtikrina, kad pramoninė srauto matavimo įranga pateiktų patikimus ir atkuriamus rezultatus farmacijos srityje, įskaitant kritinį dozavimą injekcinių vaistų gamyboje.
Būtinas įprastinis kalibravimas, ypač prieš pirmą kartą naudojant, po techninės priežiūros ar sistemos modifikacijų. Visi kalibravimai turėtų būti išsamiai dokumentuoti, įskaitant etaloninius standartus, matavimo sąlygas ir rezultatus, kad būtų patenkinti reguliavimo institucijų reikalavimai ir audito takeliai. Elektroninių įrašų tvarkymo sistemų dokumentai turi atitikti 21 CFR 11 dalį, užtikrinant elektroninius parašus, saugius audito takus ir apsaugotą prieigą prie kalibravimo duomenų. Tai užtikrina ir atsekamumą, ir apsaugą reguliavimo auditų metu.
CIP sistemų patvirtinimo protokoluose turi būti aiškiai apibrėžti valymo tikslai, priėmimo kriterijai ir atsakomybė. Išsamiuose bendruosiuose planuose turėtų būti nurodyti konkretūs rūgštinių valymo priemonių, skirtų CIP, ir šarminių valymo priemonių, skirtų CIP, veiksmai, esančių teršalų tipai, blogiausio atvejo scenarijai, analitiniai metodai ir mėginių ėmimo planai, pvz., tepinėlio ėmimas ar skalavimas. CIP valymo patvirtinimo procesui taip pat reikalingos išsamios bandymo sąlygos ir visų protokolų pagrindimas. Naudojant integruotus skysčio srauto matavimo prietaisus, įprastas patvirtinimas užtikrina jų nuolatinį tikslumą ir palaiko produkto kokybę per visą gyvavimo ciklą.
Pramonės srauto matavimo prietaisų ir procesų stebėjimo įrangos integravimas su procesų valdymo sistemomis yra labai svarbus. Elektroniniai duomenys iš ultragarsinių srauto matuoklių, Koriolio masės srauto matuoklių ir kitų srauto matavimo prietaisų bei įrenginių turi būti suderinami su esamomis gamybos vykdymo (MES), kokybės valdymo (QMS) arba laboratorinės informacijos valdymo sistemomis (LIMS). Pramonės praktika tam teikia pirmenybę tinklo protokolams, tokiems kaip OPC UA ir Modbus, kurie leidžia vieningus realaus laiko srauto matavimo sprendimus iš įvairių įrenginių. Šis ryšys palaiko sklandų duomenų kontekstualizavimą, stebėjimą realiuoju laiku ir suderinamumą su pažangiomis procesų stebėjimo ir valdymo strategijomis.
Nuolatinis ir tiesioginis atitikties stebėjimas
Nuolatinės procesų stebėjimo sistemos palaiko patvirtintus valymo protokolus, užtikrindamos nepertraukiamą CIP operacijų priežiūrą. Integruoti procesų stebėjimo sprendimai ir realaus laiko procesų stebėjimo įrankiai, tokie kaip ultragarsiniai arba Koriolio masės srauto matuokliai, leidžia gauti tiesioginį grįžtamąjį ryšį ir automatinius įspėjimus, jei atsiranda nukrypimų. Tai garantuoja, kad kiekvienas skalavimo ir plovimo etapas, naudojant rūgštines arba šarmines CIP valymo priemones, atitiktų iš anksto nustatytus priėmimo kriterijus.
Automatiniai įspėjimai, kuriuos įjungia internetinės srauto matavimo sistemos, nedelsdami praneša operatoriams apie neatitikimus specifikacijose, taip sudarydami sąlygas greitai įsikišti ir užtikrindami produkto saugą. Pavyzdžiui, ultragarsiniai srauto matuokliai gali akimirksniu pranešti apie nepakankamą srautą svarbių valymo etapų metu, taip užkertant kelią nepilnam įrangos paviršių valymui. Visi sistemos duomenys turi būti saugiai saugomi ir lengvai prieinami atitikties peržiūroms, užtikrinant reguliavimo skaidrumą ir kontrolę.
Patvirtinimas atliekamas nuolat stebint internetu, o elektroniniai įrašai fiksuoja kiekvieną CIP ciklo etapą. Šie įrašai padeda užtikrinti įprastinę atitiktį reikalavimams ir tobulinti procesus, nustatant tendencijas prieš nukrypimams didėjant. Įprastas periodiškas pakartotinis patvirtinimas ir procesų tikrinimas užtikrina, kad srauto matavimas pramoniniuose vamzdžiuose atitiktų besikeičiančius proceso ar įrangos pakeitimus.
Procesų stebėsenos paslaugos ir technologijos sustiprina auditorių ir reguliavimo institucijų pasitikėjimą, dokumentuodamos kiekvieną kontrolės tašką – taip patvirtindamos tiek valymo efektyvumą, tiek gamybos etapų tikslumą. Tai labai svarbu siekiant išlaikyti tiek atitiktį reikalavimams, tiek aukštos kokybės injekcinių vaistų gamybą.
Nuolatinis stebėjimas kartu su patikimomis procesų stebėjimo ir matavimo technologijomis yra tvirtos ir reikalavimus atitinkančios gamybos aplinkos pagrindas. Patvirtintos procesų stebėjimo įrangos integravimas, išsamus duomenų valdymas ir savalaikiai operatoriaus įspėjimai yra veiksmingų CIP valymo patvirtinimo procesų pagrindas.
Žemiau pateikiama lyginamoji diagrama, kurioje parodytos geriausios integravimo ir atitikties CIP srauto matavimo praktikos:
| Kategorija | Praktinis pavyzdys | Atitikties nauda |
| Kalibravimas | Etaloniniai standartai, dažni intervalai | Matavimo atsekamumas |
| Patvirtinimas | Dokumentuotos procedūros, generaliniai planai | Reglamentų suderinimas |
| Duomenų valdymas | 21 CFR 11 dalies reikalavimus atitinkantys įrašai | Audito takas ir vientisumas |
| Instrumentų integracija | OPC UA ir Modbus ryšys | Vieningi duomenys ir stebėsena |
| Nuolatinis stebėjimas | Realaus laiko įspėjimai, duomenų analizė | Neatidėliotini taisomieji veiksmai |
| Integruoto instrumento taikymas | Sanitariniai ultragarsiniai / Koriolio srauto matuokliai | Higiena, nėra užteršimo rizikos |
Tinkamas internetinių srauto matavimo sistemų integravimas, geriausios kalibravimo praktikos laikymasis ir patikimas elektroninis duomenų valdymas yra labai svarbūs siekiant išlaikyti kontrolę, užtikrinti švarą ir atitikti reguliavimo lūkesčius CIP pagrindu veikiančioje injekcinių vaistų gamyboje.
CIP valymo patvirtinimo dokumentacija ir atitiktis
Efektyvus valymo vietoje (CIP) patvirtinimas priklauso nuo išsamios dokumentacijos, kuri užtikrina tiek proceso atsekamumą, tiek atitiktį farmacijos reglamentams. Dokumentacija turi prasidėti aiškiai nurodytais patvirtinimo protokolais, kuriuose apibrėžiami tikslai, apimtis, priėmimo kriterijai ir protokolų, įrangos bei blogiausio atvejo parametrų pasirinkimo pagrindimas. Šie įrašai yra esminiai siekiant įrodyti reguliavimo institucijoms, kad visi valymo procesų komponentai, nuo pradinio nustatymo iki patikrinimo, yra moksliškai pagrįsti ir atkartojami.
Kiekvieno CIP ciklo protokole turėtų būti išsamiai aprašyti valymo etapai, įskaitant išankstinį skalavimą, rūgštinių valymo priemonių CIP atveju arba šarminių valymo priemonių CIP atveju naudojimą, galutinį skalavimą ir, jei taikoma, dezinfekavimą. Visi parametrai, tokie kaip srauto greitis, cheminė koncentracija, sąlyčio laikas ir temperatūra, turi būti sistemingai registruojami kiekvienam ciklui. Svarbiausi matavimai, tokie kaip skysčio srauto matavimo ir realaus laiko procesų stebėjimo įrankių duomenys, patvirtina, kad srauto greičiai ir tūriai atitinka patvirtintas ribas. Šie žurnalai yra labai svarbūs procesų stebėjimui gamyboje, nes jie suteikia duomenų seką, kuri pagrindžia valymo efektyvumą ir kryžminės taršos rizikos mažinimą.
Kalibravimo dokumentacija yra dar vienas atitikties ramstis. Įrašuose turi būti nurodyta, kad visi srauto matavimo prietaisai ir įtaisai, įskaitant Koriolio masės srauto matuoklius ir ultragarsinius srauto matuoklius, yra kalibruojami nustatytais intervalais, atitinka standartinius etalonus ir tikrinami po bet kokio reikšmingo proceso ar įrangos pakeitimo. Įprastuose kalibravimo įrašuose nurodomos datos, kalibravimo rezultatai, įrangos identifikavimas, kitas suplanuotas kalibravimas, dalyvaujantys darbuotojai ir taisomosios priemonės, kurių imtasi nukrypimų atveju. Tai ne tik atitinka dabartinę GMP, bet ir užtikrina, kad gamybos proceso stebėjimo metu gauti duomenys būtų patikimi ir pagrįsti atliekant reguliavimo patikrinimus.
CIP valymo patvirtinimo proceso standartinės veiklos procedūros turi apimti mėginių ėmimo strategijas (teponą, skalavimą arba abu), analitinių metodų patvirtinimą, priimtinumo ribas, procedūrines kontrolės priemones ir nukrypimų tvarkymą – visa tai turi būti pagrįsta išsamiais operatorių mokymo žurnalais. Pavyzdžiui, mėginių ėmimo įrašuose turi būti nurodytos vietos, metodai, laikas ir konkrečių pasirinkimų pagrindimas, atspindint rizika pagrįstą požiūrį, kuris yra būtinas didelės rizikos produktams, pavyzdžiui, injekciniams preparatams. Patvirtinimo įrašuose turi būti įrodyta, kad tiek produkto likučių, tiek mikrobinių teršalų kiekis buvo sumažintas iki moksliškai pagrįstų ribų, remiantis toksiškumo ir poveikio analize.
Privalomas reikalavimas yra gyvavimo ciklo valdymo dokumentacija, apimanti pradinį patvirtinimą, nuolatines periodines peržiūras ir visą pakartotinio patvirtinimo veiklą. Pakartotinį patvirtinimą gali paskatinti produktų pakeitimai, valymo metodų koregavimas, įrangos modifikacijos arba netikėti nukrypimai. Kiekvienas vykdymas ir pakartotinis patvirtinimas turėtų apimti įrašytus protokolus, rezultatų duomenis, nukrypimų valdymo įrašus ir aiškius bet kokių pakeitimų pagrindimus. Įtraukiamos nuolatinio proceso stebėjimo sistemų tendencijos ir rezultatai, užtikrinant teorinio projekto ir faktinio valymo rezultatų suderinamumą.
Internetinių srauto matavimo sistemų automatizavimas, apimantis tokius integruotus procesų stebėjimo sprendimus kaip „Lonnmeter“ integruoti tankio matuokliai, leidžia stebėti procesus realiuoju laiku ir nedelsiant registruoti duomenis, sumažinant transkripcijos klaidas ir pagerinant atsekamumą. Ši integracija supaprastina atitikties demonstravimą, nes laiko žyma pažymėtuose duomenyse rodoma, kad kiekvienas ciklas atitinka nustatytus srauto, tūrio ir koncentracijos parametrus. Šios funkcijos yra ypač vertingos partijų įrašams ir auditams, nes suteikia reguliavimo institucijoms tiesioginę ir visapusišką prieigą prie visų svarbių patvirtinimo įrodymų be spragų ar neaiškumų.
Reguliavimo agentūros, tokios kaip FDA ir EMA, nuolat tikrina valymo patvirtinimo dokumentacijos patikimumą, ypatingą dėmesį skirdamos pagrįstam moksliniam pagrindimui, aiškiam nukrypimų valdymui ir rizika pagrįstoms priimtinumo riboms. Dokumentacijos trūkumai, pvz., trūkstami pagrindimai, prastai prižiūrimi kalibravimo žurnalai arba nepilni patvirtinimo protokolai, yra viena iš dažniausių reguliavimo veiksmų priežasčių, ypač injekcinių vaistų atveju, kai pacientų saugumas priklauso nuo griežto valymo efektyvumo ir atsekamumo.
Sistemingas požiūris į dokumentavimą, kalibravimą ir gyvavimo ciklo procesų kontrolę ne tik užtikrina atitiktį reikalavimams, bet ir palaiko nuolatinio tobulinimo iniciatyvas. Tai užtikrina, kad valymo patvirtinimo būsena visada atspindėtų dabartinę praktiką, atitiktų reguliavimo institucijų lūkesčius ir garantuotų didžiausios rizikos produktų gamybos vientisumą.
DUK
Kokie yra pagrindiniai internetinių srauto matavimų privalumai CIP procese injekcinių vaistų gamyboje?
Internetinis srauto matavimas valymo vietoje (CIP) sistemose pateikia tiesioginius, pritaikomus duomenis apie srauto greičius, temperatūrą ir cheminių medžiagų koncentracijas kiekvieno valymo etapo metu. Šis realaus laiko proceso stebėjimas užtikrina tikslų ploviklio ir skalavimo vandens tiekimą, kuris yra būtinas nuosekliems ir patvirtintiems valymo ciklams. Nuolat matuojant, nukrypimai aptinkami jiems atsirandant, taip sumažinant užteršimo riziką ir palaikant aukščiausius injekcinių vaistų saugos ir kokybės standartus. Patikimi internetiniai matavimai skatina partijų nuoseklumą, sumažina prastovas tarp gamybos etapų ir padeda optimizuoti vandens bei valymo priemonių naudojimą, o tai tiesiogiai veikia veiklos efektyvumą ir išteklių valdymą. Išsami dokumentacija ir automatinis atsekamumas, gaunami iš šių sistemų, yra labai svarbūs siekiant atitikties cGMP ir FDA reglamentams, palengvinant auditus ir kokybės valdymo reikalavimus.
Kada CIP procedūrose reikėtų naudoti rūgštines valymo priemones ir kokie jų pagrindiniai privalumai?
Rūgštinės valymo priemonės CIP valymui naudojamos, kai proceso vamzdžiuose ar induose yra mineralinių nuosėdų arba neorganinių likučių, tokių kaip kalcio karbonatas, geležis arba magnio nuosėdos. Šios priemonės yra veiksmingos ten, kur šarminių valymo priemonių CIP valymui gali nepakakti, ypač aplinkoje, kurioje vanduo kietas, arba po pakartotinių gamybos ciklų, naudojant mineralų turtingus ingredientus. Rūgštinės procedūros pagerina vidinio paviršiaus švarą, apsaugo įrangos ilgaamžiškumą, užkertant kelią korozijai ar duobėms, ir užtikrina, kad visi proceso paviršiai grįžtų į higienišką būseną, tinkamą injekcinių vaistų gamybai. Rūgštinių protokolų naudojimas taip pat lemia trumpesnius, efektyvesnius ciklus, sumažintas cheminių medžiagų atliekas ir išmatuojamus valymo rezultatų patobulinimus, pabrėžiant jų vaidmenį patikimose ir reikalavimus atitinkančiose valymo procedūrose.
Kuo skiriasi Koriolio masės srauto matuokliai ir ultragarsiniai srauto matuokliai, taikomi CIP sistemose?
Koriolio masės srauto matuokliai ir ultragarsiniai srauto matuokliai yra du pagrindiniai srauto matavimo prietaisų tipai, naudojami CIP sistemoje. Koriolio matuokliai matuoja masės srautą ir tiesiogiai įvertina skysčio tankį bei klampumą, aptikdami Koriolio efektą vibruojančiuose vamzdžiuose. Jie pasižymi neprilygstamu tikslumu ir yra labai atsparūs temperatūros, slėgio ar sudėties pokyčiams, todėl yra pageidaujamas pasirinkimas tiksliam dozavimui ir valymo priemonės sunaudojimo patvirtinimui. Priešingai, ultragarsiniai srauto matuokliai naudoja garso bangas srauto greičiui nustatyti, dažnai neinvazinėje spaustuko konfigūracijoje. Šie prietaisai fiziškai nesiliečia su proceso skysčiais, todėl sumažėja užteršimo rizika ir supaprastėja montavimas bei priežiūra. Ultragarsiniai srauto matuokliai puikiai tinka sterilioms aplinkoms su didesniais vamzdžių skersmenimis arba kai reikia greitai išdėstyti kelis taškus, nors jie paprastai matuoja tūrinį, o ne masės srautą ir gali būti šiek tiek mažiau tikslūs nei Koriolio matuokliai kritinio dozavimo metu.
Kokį vaidmenį atlieka nuolatinė proceso stebėsena CIP valymo validavimo procese, skirtame injekciniams vaistams?
Nuolatinis proceso stebėjimas yra neatsiejama tinkamo CIP valymo patvirtinimo proceso dalis injekcinių vaistų gamyboje. Integruoti proceso stebėjimo sprendimai, tokie kaip srauto, laidumo ir cheminių medžiagų koncentracijos jutikliai, stebi valymo našumą realiuoju laiku. Šis tiesioginis grįžtamasis ryšys užtikrina, kad visi valymo etapai atitiktų patvirtintus parametrus, padeda aptikti ir pašalinti neatitikimus specifikacijoms, ir užtikrina nuolatinį kokybės patikrinimą, kuris gerokai viršija tai, ką gali pasiūlyti galutinio mėginių ėmimas. Šių nuolatinių procesų stebėjimo sistemų surinkti duomenys yra tiek partijų išleidimo, tiek išsamios reguliavimo dokumentacijos pagrindas, kaip vis dažniau reikalaujama FDA ir EMA injekcinių vaistų gairėse.
Kodėl dokumentacija yra labai svarbi CIP valymo patvirtinimui ir proceso stebėjimui?
Tikslus ir išsamus CIP valymo patvirtinimo proceso dokumentavimas yra atitikties reglamentams, atsekamumo ir atkuriamumo pagrindas. Kiekvieno ciklo parametrai, įskaitant internetinių srauto matavimo sistemų užfiksuotus srauto greičius ir linijoje esančias skysčio srauto matavimo vertes, turi būti sistemingai archyvuojami. Ši dokumentacija yra patvirtintos valymo praktikos įrodymas, palaiko vidinius ir išorinius auditus ir leidžia efektyviai šalinti triktis bei nuolat tobulinti gamybą. Nepakankami arba nepilni įrašai išlieka pagrindine reguliavimo stebėjimų priežastimi ir gali kelti grėsmę injekcinių vaistų išleidimui. Skaitmeninių duomenų rinkimo įrankių integravimas dar labiau supaprastina šį procesą, palaikydamas vertinimą realiuoju laiku ir tarpfunkcinį bendradarbiavimą gamybos proceso stebėjimo metodų ir kokybės užtikrinimo srityse.
Įrašo laikas: 2025 m. gruodžio 23 d.
