습식 과립화 공정에서 전분 농도 모니터링
전분은 다용도성과 경제성 덕분에 정제 생산에 필수적인 부형제입니다. 습식 과립화 공정의 핵심 과제는 전분의 농도와 수분 함량을 정밀하게 제어하는 것입니다. 이러한 변동은 정제 균열, 중량 편차, 불균일한 용해 등과 같은 후속 제품 품질 결함의 주요 원인입니다.
실시간 인라인 모니터링을 위한 초음파 농도 측정기를 포함한 공정 분석 기술(PAT)은 전분 결합제의 농도를 제어하여 기존의 반응형 테스트 기반 패러다임에서 사전 예방적 제어 기반 패러다임으로 전환을 가능하게 합니다.
온라인 요소 모니터링의 과제
고형 제형에서 전분의 기본적인 역할
다기능 부형제로서의 전분
전분은 천연의 무독성 경제적인 생체 고분자로, 정제와 같은 고형 제형에 가장 널리 사용되는 부형제 중 하나입니다. 전분의 다재다능함은 핵심적인 장점으로, 동일한 제형 내에서 여러 기능을 수행할 수 있으며, 습식 과립화 공정에서 결합제와 붕해제 역할을 동시에 하는 경우가 많습니다.
전분의 기능적 특성vary옥수수, 감자, 수수와 같은 식물 원료에 따라 아밀로스 대 아밀로펙틴 비율과 전분 입자의 형태가 달라집니다. 이러한 고유한 차이로 인해 원료가 다른 전분은 서로 대체할 수 없습니다. 예를 들어, 감자 전분은 일반적으로 점도가 높고, 옥수수 전분은 특유의 호화 특성을 가지고 있습니다. 이러한 원료별 특성을 이해하는 것은 제형 개발에 매우 중요합니다.
다음 표는 다양한 녹말 공급원과 그 기능적 역할 간의 관계를 요약한 것입니다.
| 전분 공급원 | 일반적인 아밀로스/아밀로펙틴 비율 | 주요 기능적 속성 | 물리화학적 특성 |
| 옥수수 | 약 27분 73초 | 결합제, 붕해제, 충전제 | 젤라틴화 온도, 중간 점도 |
| 감자 | 약 22시 25분 | 붕해제, 충전제 | 낮은 젤라틴화 온도, 높은 점도 |
| 수수 | 약 19.2:80.8 | 결합제, 분해제 | 더 빠른 분해, 더 높은 용해 속도 |
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녹말 작용에 대한 기계론적 설명
결합제로서의 전분: 젤라틴화의 중요성
전분은 젤라틴화 과정, 즉 열과 물에 의해 결정 구조가 비가역적으로 파괴되는 과정 때문에 습식 과립화에서 효과적인 결합제로 작용합니다. 찬물에 녹지 않는 천연 전분은 아밀로스와 아밀로펙틴 중합체를 수화시켜 결합 능력을 발휘하게 하기 위해 이러한 가열 과정이 필요합니다.
아밀로펙틴은 가지가 많이 뻗은 나무 모양의 구조를 가지고 있어 수많은 결합점을 제공하므로 입자들을 효과적으로 결합시킬 수 있습니다. 한편, 선형 구조를 가진 아밀로스는 점도를 높이고 냉각되면서 겔 네트워크를 형성하여 과립의 안정성을 강화합니다.
산업 공정을 간소화하고 가열 과정을 없애기 위해 예비젤라틴화 전분이 개발되었습니다. 부분적으로 또는 완전히 젤라틴화된 이 전분은 찬물에 용해되며 건조 분말 형태로 제형에 첨가할 수 있습니다. 과립화 과정에서 물이 전분을 현장에서 활성화시켜 생산을 간소화하는 동시에 강력한 결합력을 보장합니다.
분해제로서의 녹말: 팽윤 및 흡수
녹말은 대표적인 정제 붕해제로서, 주된 작용 기전은 팽창입니다. 정제가 수용액과 접촉하면 모세관 현상(흡습)을 통해 물이 다공성 정제 구조 내부로 침투합니다. 녹말 입자는 물을 흡수하여 원래 부피의 몇 배로 팽창합니다. 이러한 팽창으로 발생하는 내부 압력은 정제의 결합력을 극복하고 정제를 더 작은 조각으로 분해하기에 충분합니다.
녹말의 분해 효과는 농도, 입자 크기, 가해지는 압축력과 같은 요인에 영향을 받습니다. 중요한 발견은 팽윤이 주된 메커니즘이지만, 입자 간 반발력이나 수소 결합의 단순한 파괴와 같은 다른 현상들도 분해에 기여한다는 것입니다.
습식 과립화의 어려움 of Tab하자
전분 농도 및 수분 함량
습식 과립화 공정에서 가장 큰 문제점은 전분 페이스트의 농도 변화 또는 분말 혼합물의 수분 함량 변동입니다. 전분의 결합제로서의 성능은 제조 방법에 크게 좌우됩니다. 예를 들어, 전분 페이스트가 충분히 익지 않으면 결정 구조가 그대로 남아 있어 효과적인 결합 고분자 역할을 하지 못합니다.
수분의 역할은 복잡합니다. 수분 함량이 낮을 때는 윤활제 역할을 하여 유동성을 향상시키지만, 임계점을 초과하면 강력한 액체 가교를 형성하여 입자 간 응집력을 크게 증가시키고 유동성을 저하시킵니다. 이는 정제 압축 과정에서 금형 충전이 불충분하고 고르지 못하게 되어 정제 중량 편차를 유발할 수 있습니다.
이러한 관계는 연쇄적인 영향을 미칩니다. 수분 함량 변화로 인한 유동성 저하는 중량 균일성뿐만 아니라 압축력의 일관성에도 영향을 미쳐 정제의 경도와 밀도 분포를 넓히고 궁극적으로 용해 성능에 악영향을 미칩니다. 이는 겉보기에는 관련이 없어 보이는 품질 특성들 사이의 복잡한 연관성을 보여줍니다.
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프로세스상의 문제점
결합제 농도가 부적절하거나 전분 중합체의 활성화가 불충분하면 과립이 약해져 정제가 쉽게 깨지거나 갈라지는 "무른" 정제가 될 수 있습니다. 반대로 결합제 농도가 지나치게 높거나 과립화가 과도하면 과밀하고 단단한 과립이 생성되어 정제 압축 과정에서 공기 혼입 및 불충분한 소성 변형으로 인해 균열이나 박리와 같은 결함이 발생할 수 있습니다.
습식 과립화 공정은 습식 혼합 시간 및 임펠러 속도와 같은 요소에 매우 민감하며, 이로 인해 과립화 및 과립 밀도 증가가 발생할 수 있습니다. 이는 매우 중요한 과제입니다.
주목할 만한 점은 과립 강도와 정제 인장 강도 사이에 비선형적인 역상관 관계가 있다는 것입니다. 일반적으로는 고전단 과립화와 같은 방법을 통해 생성된 더 강하고 조밀한 과립이 더 강한 정제를 만들 것이라고 생각합니다. 그러나 고전단 과립화로 생성된 과립은 가장 조밀하고 강하지만, 정제의 인장 강도는 가장 낮다는 연구 결과가 있습니다. 이는 단순한 모순이 아닙니다. 과립 내 결합은 강할 수 있지만, 정제 압축 과정에서 형성되는 과립 간 결합은 약하다는 것을 시사합니다. 조밀한 과립은 가소성이 낮아 압축 시 변형이 적기 때문입니다. 이러한 변형 감소는 과립 간 접촉 면적을 최소화하고 고체 가교 형성을 제한하여, 과립 자체의 강도에도 불구하고 최종 정제의 기계적 강도를 약화시킵니다. 따라서 과립화 종점을 조절하는 것은 과립 강도나 밀도를 최대화하는 것이 아니라, 우수한 유동성과 적절한 압축성을 모두 확보하여 견고한 최종 정제를 만들 수 있는 최적의 균형을 이루는 것입니다.
전분 농도가 최종 제품 품질 특성에 미치는 영향
경도 및 부서짐성
결합제 농도를 높이면 일반적으로 정제의 경도가 높아지고 마모성이 낮아집니다. 전분은 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 합성 고분자에 비해 적당한 결합력을 제공하여 일반적으로 정제의 부드러움을 높이지만 붕해 특성은 향상시킵니다. 호화 옥수수 전분에 대한 한 연구에서는 3%~9%의 결합제 농도가 적절한 물리적 특성을 얻기 위한 최적의 범위임을 밝혀냈습니다.
분해 및 용해
전분 결합제의 농도와 약물의 용해 속도 사이에는 명확한 반비례 관계가 있습니다. 결합제 농도가 증가함에 따라 정제가 더 단단해지고 붕해 시간이 증가하여 활성 의약 성분(API)의 방출이 지연됩니다.
전분이 용해를 지연시키는 이러한 효과는 "침출층" 형성이라는 기전으로 설명할 수 있습니다. 전분을 함유한 정제가 용해 매체에 노출되면 정제 표면의 전분이 팽창하여 점성이 있는 젤 형태의 층을 형성합니다. 이 젤 층에는 활성 의약품 성분(API)이 거의 없습니다. 따라서 정제 핵에서 용해되는 API는 이 점성이 있고 팽창된 전분 매트릭스를 통과하여 용해 매체에 도달해야 합니다. 이 확산 과정은 느리고 속도 제한 단계입니다.
이 침출층의 두께와 점도는 전분 농도 및 젤라틴화 정도에 정비례합니다. 따라서 전분의 특성이나 농도가 일정하지 않으면 용해 양상이 달라지게 되는데, 이는 약물 생체이용률에 영향을 미치는 중요한 품질 특성(CQA)입니다.
과립 및 정제 밀도화
과립 품질 평가의 주요 지표에는 부피 밀도, 탭 밀도 및 압축성 지수(CI)가 포함됩니다. 연구에 따르면 습식 혼합 시간이 길거나 임펠러 속도가 높을수록 과립의 응집이 더욱 두드러져 부피 밀도가 증가하는 것으로 나타났습니다.
이러한 밀도 증가는 유동성을 향상시키지만, 압축성 지수를 낮추어 과립을 압축하기 어렵게 만듭니다. 결과적으로 최종 정제는 예상보다 약해지거나 더 높은 압축력이 필요할 수 있으며, 이는 장비 마모나 정제 균열과 같은 문제로 이어질 수 있습니다. 이는 전분 농도의 미미한 증가와 같은 작은 공정 변화가 최종 제품 품질에 중대하고 예측 불가능한 영향을 미칠 수 있는 복잡한 악순환을 초래합니다.
| 전분 결합제 농도(% w/w) | 정제 경도(N) | 정제 마모도(%) | 분해 시간(초) |
| 0% | 바인더 없음 | 해당 사항 없음 | 해당 사항 없음 |
| 3% | 20~30세 | <1% | 압축력에 의존하지 않음 |
| 6% | 20~30세 | <1% | 압축력에 의존하지 않음 |
| 9% | 20~30세 | <1% | 압축력에 의존하지 않음 |
| 15% | 20~30세 | <1% | 압축력에 따라 증가합니다. |
참고: 경도 값은 특정 압축력에 대한 데이터를 기준으로 범위가 정해집니다.
정확한 실시간 모니터링의 필수성
전통적인 품질 관리의 한계
건조된 과립이나 정제의 오프라인 또는 현장 분석과 같은 기존의 품질 관리 방법은 본질적으로 사후 대응적입니다. 이러한 방법은 시간이 많이 소요되는 샘플링 및 테스트에 의존하며, 진행 중인 공정에 대한 실시간 피드백을 제공하지 못합니다. 이러한 시간 지연으로 인해 불량품 생산을 방지할 수 없어 상당한 자재 낭비와 재정적 손실이 발생합니다.
전분 농도 모니터링 솔루션
초음파 농도 측정기액체의 농도 또는 밀도는 음파가 액체를 통과하는 속도를 측정하여 구할 수 있습니다. 음속은 액체의 농도와 온도 등 물리적 특성에 직접적으로 비례합니다.
이 기술은 다음과 같은 장점 때문에 제약 공정에 매우 적합합니다.
- 비침습적:이 센서는 움직이는 부품이 없어 파이프나 용기에 삽입할 수 있으며, 공정 흐름을 방해하지 않고 실시간 측정을 제공합니다.
- 편견 없는:이 측정 방법은 액체의 색상, 투명도 또는 유속의 영향을 받지 않는데, 이는 광학적 측정 방법에서 흔히 나타나는 한계점입니다.
- 직접적이고 기계적인 방식:이 장비는 최종 제품 품질과 인과 관계가 있는 핵심 공정 변수인 전분 페이스트의 농도를 직접 측정합니다.
온라인 초음파 농도 측정기의 설치 위치
본 설비는 건조 분말 혼합 직후, 습식 반죽 전 단계에 이루어지는 결합제 준비 및 첨가 단계에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 배치를 통해 전분 페이스트의 농도와 점도를 사전에 조절할 수 있으며, 액상 결합제 자체의 변동성을 근본적으로 해결할 수 있습니다.It's r친환경엠메엔데d에서 인스탈봐라n fo로위ng p오시티온스:
B준비 용기: 초음파 측정기는 결합제 제조 용기의 배출관 또는 재순환 루프에 직렬로 장착됩니다. 이러한 배치로 전분 페이스트를 포집할 수 있습니다.'혼합 또는 균질화 과정 중 s 농도를 측정하여 배치별 전분 변동성 또는 준비 오류로 인한 불일치를 감지합니다.
과립기용 액체 공급: 초음파 측정기는 과립기 바로 상류의 바인더 공급 라인(일반적으로 유연한 호스 또는 스테인리스 스틸 튜브)에 인라인으로 설치됩니다.'액체 첨가 포트 또는 분무 노즐 어셈블리. 이는 과립기 용기 내부의 공급 펌프 뒤쪽, 분무기 또는 분배기 암 앞쪽에 위치합니다.
