נקודות כאב בתהליך

ריכוז שגוי של חומר מקשר או הפעלה לא מספקת של פולימר העמילן עלולים להוביל לגרגירים חלשים, וכתוצאה מכך, לטבליות "רכות" הנוטות להתקלף ולסדקים. לעומת זאת, ריכוז גבוה מדי של חומר מקשר או גרנולציה מוגזמת עלולים ליצור גרגירים צפופים וקשים מדי, מה שעלול להוביל לפגמים כמו סדקים ולמינציה במהלך דחיסת הטבליות עקב לכידת אוויר ועיוות פלסטי לא מספק.

תהליך הגרנולציה הרטובה רגיש מאוד לגורמים כמו זמן התגבשות רטוב ומהירות האימפלר, מה שעלול להוביל לגרנולציה יתר ולעלייה בצפיפות הגרגירים. זהו אתגר קריטי.

תצפית בולטת היא המתאם ההפוך הלא ליניארי בין חוזק הגרגירים לחוזק המתיחה של הטבליות. האינטואיציה הרווחת היא שגרגירים חזקים וצפופים יותר - המיוצרים, למשל, על ידי גרנולציה בגזירה גבוהה - אמורים להניב טבליות חזקות יותר. עם זאת, ראיות מצביעות על כך שגרגירים המיוצרים על ידי גרנולציה בגזירה גבוהה, למרות היותם הצפופים והחזקים ביותר, גורמים לטבליות בעלות חוזק המתיחה הנמוך ביותר. זו אינה סתירה פשוטה. היא מצביעה על כך שבעוד שהקשר התוך-גרגירי עשוי להיות חזק, הקשרים הבין-גרגירי הנוצרים במהלך דחיסת הטבליות חלשים. הסיבה לכך היא שגרגירים צפופים הם פחות פלסטיים ומתעוותים פחות תחת דחיסה. דפורמציה מופחתת זו ממזערת את שטח המגע בין הגרגירים ומגבילה את היווצרותם של גשרים מוצקים, וכתוצאה מכך טבליה סופית חלשה מבחינה מכנית למרות חוזק הגרגירים עצמם. לפיכך, שליטה בנקודת הסיום של הגרנולציה אינה עוסקת במקסום חוזק או צפיפות הגרגירים, אלא בהשגת איזון אופטימלי המבטיח גם זרימה טובה וגם דחיסות מספקת לייצור טבליה סופית חזקה.

השפעת ריכוז העמילן על תכונות איכות המוצר הסופי

קשיות ושבירות

הגדלת ריכוז חומר הקישור בדרך כלל מביאה לטבליות בעלות קשיות גבוהה יותר ושבריריות נמוכה יותר. עמילן מספק תכונות קישור מתונות בהשוואה לפולימרים סינתטיים כמו PVP, ובדרך כלל מניב טבליות רכות יותר אך עם מאפייני התפרקות טובים יותר. מחקר אחד על עמילן תירס שעבר ג'לטין מצא שריכוז חומר הקישור של 3% עד 9% היה הטווח האופטימלי להשגת תכונות פיזיקליות מקובלות.

התפרקות והתמוססות

קיים קשר הפוך ברור בין ריכוז חומר הקושר העמילן לבין קצב ההמסה של התרופה. ככל שריכוז חומר הקושר עולה, הטבליות מתקשות וזמן ההתפרקות שלהן מתארך, מה שבתורו מעכב את שחרור החומר הפעיל בתרופות (API).

ניתן להסביר באופן מכניסטי את ההשפעה המעכבת של עמילן על המסה על ידי היווצרות "שכבה שרופה". כאשר טבליה המכילה עמילן נחשפת למדיום המסה, העמילן על פני הטבליה מתנפח ויוצר שכבה צמיגה דמוית ג'ל. שכבת ג'ל זו נטולת במידה רבה את חומר ה-API. כתוצאה מכך, חומר ה-API המתמוסס מליבת הטבליה חייב לפזר דרך מטריצת עמילן צמיגה ונפוחה זו כדי להגיע למדיום ההמסה העצמי. תהליך דיפוזיה זה הוא שלב איטי ומגביל קצב.

העובי והצמיגות של שכבת השטיפה הזו הם ביחס ישר לריכוז העמילן ולמידת הג'לטיניזציה שלו. לכן, תכונות או ריכוז עמילן לא עקביים מובילים ישירות לפרופילי המסה משתנים, שהם מאפיין איכות קריטי (CQA) המשפיע על הזמינות הביולוגית של התרופה.

צפיפות גרגירים וטבליות

מדדים מרכזיים להערכת איכות הגרגירים כוללים צפיפות צובר, צפיפות הקשה ומדד הדחיסות (CI). מחקרים הראו שזמני התגבשות רטובים ארוכים יותר או מהירויות אימפלר גבוהות יותר מגדילות את צפיפות הצבר של הגרגירים עקב התגבשות בולטת יותר.

צפיפות זו, בעודה משפרת את יכולת הזרימה, מביאה למדד דחיסה נמוך יותר, כלומר קשה יותר לדחוס את הגרגירים. כתוצאה מכך, הטבליה הסופית עשויה להיות חלשה מהצפוי או לדרוש כוחות דחיסה גבוהים יותר, מה שעלול, בתורו, להוביל לבלאי של הציוד או לבעיות כמו סדקים בטבליות. זה יוצר לולאת משוב מורכבת שבה שינוי תהליך קטן, כמו עלייה קלה בריכוז העמילן, יכול להיות בעל השפעה משמעותית ובלתי צפויה על איכות המוצר הסופי.

ריכוז קושר עמילן (% משקל/משקל)	קשיות טבליה (N)	פריכות טבליה (%)	זמן התפרקות (שניות)
0%	ללא קלסר	לא רלוונטי	לא רלוונטי
3%	20 – 30	<1%	לא תלוי בכוח דחיסה
6%	20 – 30	<1%	לא תלוי בכוח דחיסה
9%	20 – 30	<1%	לא תלוי בכוח דחיסה
15%	20 – 30	<1%	עולה עם כוח הדחיסה

הערה: ערכי הקשיות נעים בהתאם לנתונים עבור כוח דחיסה ספציפי.

ציווי של ניטור מדויק בזמן אמת

מגבלות בקרת האיכות המסורתית

שיטות בקרת איכות מסורתיות, כגון ניתוח לא מקוון או מקוון של גרגירים או טבליות מיובשות, הן ריאקטיביות מטבען. הן מסתמכות על דגימה ובדיקות גוזלות זמן, ואינן מספקות משוב בזמן אמת על התהליך המתמשך. פער זמן זה מקשה על מניעת ייצור של אצוות שאינן תואמות, מה שמוביל לבזבוז חומרים משמעותי והפסד כספי.

פתרון לניטור ריכוז עמילן

מדי ריכוז אולטרסאונדלקבוע את ריכוזו או צפיפותו של נוזל על ידי מדידת המהירות שבה גל קול עובר דרכו. מהירות הקול היא פונקציה ישירה של התכונות הפיזיקליות של הנוזל, כולל ריכוזו וטמפרטורתו.

טכנולוגיה זו מתאימה היטב לתהליכים פרמצבטיים בשל יתרונותיה:

• לא פולשני:לחיישן אין חלקים נעים וניתן להכניסו לצינור או לכלי, ומספק מדידות בזמן אמת מבלי לשבש את זרימת התהליך.

• אובייקטיבי:המדידה אינה מושפעת מצבע הנוזל, צלילותו או קצב הזרימה שלו, שהן מגבלות נפוצות של שיטות אופטיות.

• ישיר ומכניסטי:הוא מודד ישירות את ריכוז משחת העמילן, פרמטר תהליך מפתח הקשור סיבתית לאיכות המוצר הסופי.

מיקום התקנה של מד הריכוז האולטרסאונד המקוון

ההתקנה מתמקדת בשלב הכנת והוספת חומר הקישור, המתרחש מיד לאחר ערבוב האבקה היבשה אך לפני עיסוקה הרטוב. מיקום זה מאפשר התאמה יזומה של ריכוז וצמיגות משחת העמילן, תוך התייחסות לשונות הגורמת לשורש החומר הקישור בנוזל עצמו.It's rאקוmmeנדהד' עד תוספותטללוn foלואינג פאוסיטיעלינו:

Bכלי הכנה פנימי: מד האולטרסאונד מותקן בצינור היציאה או בלולאת המחזור של כלי הכנת הקלסר. מיקום זה לוכד את משחת העמילן.'ריכוז s במהלך ערבוב או הומוגניזציה, גילוי חוסר עקביות עקב שונות עמילן בין אצווה לאצווה או שגיאות הכנה.

הזנת נוזלים לגרנולטור: מד האולטרסאונד מותקן בקו הזנת הקלסר (בדרך כלל צינור גמיש או צינור נירוסטה) ממש במעלה הזרם של הגרנולטור.'פתח הוספת נוזלים או מכלול פיה ריסוס. פתח זה ממוקם לאחר משאבת ההזנה אך לפני פתח הריסוס או זרוע החלוקה בתוך קערת הגרנולטור.