בקרת צמיגות מובנה בייצור תרופות

השפעת הצמיגות על תהליכי ייצור

צמיגות משפיעה על היעילות והאיכות שלייצור רציף של תרופותעל פני מספר שלבים:

●עִרבּוּבצמיגות קובעת את האחידות והיעילות של ערבוב חומרי שיווק (API) עם חומרים בלתי פעילים. נוזלים בעלי צמיגות גבוהה דורשים מערבלים חזקים (למשל, מערבלים) כדי למנוע הפרדת פאזות, בעוד שנוזלים בעלי צמיגות נמוכה עלולים להוביל לערבוב יתר ולסחיבת אוויר.
●מְלִיתמילוי מדויק של בקבוקונים, מזרקים או כמוסות תלוי בצמיגות. נוזלים בעלי צמיגות גבוהה עלולים לגרום לסתימה או למינון לא עקבי, דבר המשפיע על הדיוק, בעוד שנוזלים בעלי צמיגות נמוכה עלולים להוביל להתזות או דליפה.
●אריזהצמיגות משפיעה על היציבות והשלמות של מוצרים ארוזים. לדוגמה, ניסוחים צמיגים יתר על המידה עלולים לא לזרום כראוי לתוך המיכלים, בעוד שמוצרים בעלי צמיגות נמוכה מסתכנים בדליפה או בחוסר יציבות במהלך האחסון.
●שאיבה וזרימהצמיגות קובעת את יכולת השאיבה ואת התנהגות הזרימה דרך צינורות. נוזלים בעלי צמיגות גבוהה מגבירים את ירידות הלחץ, ודורשים קלט הספק גבוה יותר, בעוד שנוזלים בעלי צמיגות נמוכה עלולים לגרום לזרימה טורבולנטית, דבר המשפיע על בקרת התהליך.
●ביצועי אפליקציהעבור תכשירים להזרקה, הצמיגות משפיעה על יכולת ההזרקה ונוחות המטופל, בעוד שבמקרים של תרחיפים דרך הפה, היא משפיעה על הטעם ותכונות ציפוי הגרון.

הקשר היסטורי ואבולוציה של מדידת צמיגות

מדידת הצמיגות התפתחה באופן משמעותי, מונעת מהצורך בדיוק בתהליכי ייצור רציפים תרופותבתחילת המאה ה-20, צמיגות נמדדה באופן ידני באמצעות כלים פשוטים כמו כוסות זרימה וויסקומטרים נימיים מזכוכית, שהסתמכו על זרימה מונעת על ידי כוח הכבידה.

שיטות אלו, למרות שהיו יעילות עבור נוזלים ניוטוניים, היו עתירות עבודה ולא התאימו לניטור בזמן אמת. הכנסתם של ויסקומטרים סיבוביים באמצע המאה ה-20 סימנה קפיצת מדרגה, שאפשרה מדידות צמיגות דינמיות עבור נוזלים שאינם ניוטוניים. הופעת האוטומציה בסוף המאה ה-20 הביאה איתה "אלגוריתמי ריפוי" למעקב אחר שינויי צמיגות במהלך תגובות.

אתגרי תהליך של בקרת צמיגות מקוונת בייצור תרופות

יישוםבקרת צמיגות מוטבעתבייצור תרופות רציףמציג מספר אתגרים:

●מתאם עם נתוני מעבדהיישור מדידות מקוונות עם תוצאות מעבדה הוא מורכב עקב הבדלים בקצבי גזירה, טמפרטורה וציוד. כיול וסטנדרטיזציה נכונים הם חיוניים.
●התנהגות לא ניוטוניתנוזלים פרמצבטיים רבים, כמו ג'לים ותרחיפים, מפגינים התנהגות לא ניוטונית, ודורשים ויסקומטרים המסוגלים להתמודד עם קצבי גזירה משתנים.
●תנאי תהליך קשיםטמפרטורות גבוהות, לחצים או נוזלים קורוזיביים עלולים לפגוע בחיישנים, מה שמצריך עיצובים חזקים כמו מבנה מפלדת אל-חלד 316L.
●הטרוגניות מדגםשקיעה, סחיבת אוויר או הפרדת פאזות בתרחיפים עלולים לעוות את הקריאות, מה שמחייב הומוגניזציה לפני המדידה.
●תחזוקה וניקיוןויסקומטרים מובנים חייבים להיות קלים לניקוי ותחזוקה כדי לעמוד בתקני היגיינה פרמצבטיים מחמירים, כגון אלה הדורשים חיבורים אספטיים.
●עלות ואינטגרציההשקעה ראשונית גבוהה ושילוב בקווי תהליך קיימים עלולות להוות מכשולים, במיוחד עבור יצרנים קטנים יותר.

טכניקות מדידה עכשוויות לצמיגות

טכניקות מודרניות למדידת צמיגות עונות על הדרישות שלייצור רציף של תרופות:

●ויסקומטריה נימיתמודד צמיגות קינמטית על ידי תזמון זרימת הנוזל דרך צינור מכויל. אידיאלי לנוזלים ניוטוניים כמו תמיסות מדוללות אך פחות מתאים לנוזלים בעלי צמיגות גבוהה או נוזלים שאינם ניוטוניים.
●ויסקומטריה סיבוביתמשתמש בציר מסתובב למדידת צמיגות דינמית, מתאים הן לנוזלים ניוטוניים והן לנוזלים שאינם ניוטוניים.
●ויסקומטריית ויברציהמשתמש בחיישנים מתנדנדים למדידת צמיגות בזמן אמת, אידיאלי ליישומים מקוונים בשל קלות ההתקנה והניקוי.
●ויסקומטריה מיקרופלואידיתמשתמש בשבבי מיקרופלואידיקה עבור דגימות בנפח נמוך (<500 µL), ומציע דיוק גבוה עבור תכשירים ביולוגיים וג'לים.
●ויסקומטריית לחץ דיפרנציאלימודד צמיגות באמצעות ירידות לחץ על פני קפילר, בהתבסס על חוק פואזיי, יעיל לבקרת תהליכים מקוונת.

טבלה 1: השוואה בין טכניקות מדידת צמיגות ביישומים פרמצבטיים.