Surveillance de la concentration en amidon dans la granulation humide
L'amidon est un excipient essentiel dans la production de comprimés en raison de sa polyvalence et de son faible coût. Les difficultés liées au procédé de granulation humide résident dans le contrôle précis de sa concentration et de son taux d'humidité. Ces fluctuations sont une cause majeure de défauts de qualité des produits finis, tels que la fissuration des comprimés, les variations de poids et une dissolution irrégulière.
La technologie d'analyse des procédés (PAT), et plus particulièrement les concentrateurs à ultrasons, pour la surveillance en temps réel et en ligne, contrôle la concentration du liant d'amidon, passant d'un paradigme traditionnel, réactif et basé sur des tests à un paradigme proactif et basé sur le contrôle.
Défis liés à la surveillance en ligne de l'urée
Rôles fondamentaux de l'amidon dans les formes posologiques solides
L'amidon comme excipient multifonctionnel
L’amidon est un biopolymère naturel, non toxique et économique, l’un des excipients les plus utilisés dans les formes posologiques solides telles que les comprimés. Sa polyvalence est un atout majeur, lui permettant de remplir de multiples fonctions au sein d’une même formulation, agissant souvent à la fois comme liant et comme désintégrant lors de la granulation humide.
Les propriétés fonctionnelles de l'amidonvaryLa composition d'un amidon dépend de son origine botanique, comme le maïs, la pomme de terre ou le sorgho, qui détermine son rapport amylose/amylopectine et sa morphologie granulaire. Ces différences intrinsèques impliquent que les amidons de différentes sources ne sont pas interchangeables. Par exemple, l'amidon de pomme de terre présente généralement une viscosité plus élevée, tandis que l'amidon de maïs possède des caractéristiques de gélatinisation spécifiques. La compréhension de ces propriétés propres à chaque source est essentielle pour le développement de formulations.
Le tableau suivant résume la relation entre les différentes sources d'amidon et leurs rôles fonctionnels :
| Source d'amidon | Rapport typique amylose/amylopectine | Propriétés fonctionnelles clés | Caractéristiques physico-chimiques |
| Maïs | Environ 27:73 | Liant, désintégrant, charge | température de gélatinisation, viscosité moyenne |
| Pomme de terre | Environ 22h25 | Désintégrant, charge | basse température de gélatinisation, viscosité élevée |
| Sorgho | Environ 19,2:80,8 | Liant, désintégrant | Désintégration plus rapide, vitesses de dissolution plus élevées |
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Explication mécaniste de l'action de l'amidon
L'amidon comme liant : le rôle crucial de la gélatinisation
L'amidon sert de liant efficace en granulation humide grâce à la gélatinisation, un processus où la chaleur et l'eau perturbent de manière irréversible sa structure cristalline. L'amidon natif, insoluble dans l'eau froide, nécessite cette étape de cuisson pour hydrater ses polymères d'amylose et d'amylopectine, ce qui lui confère ses propriétés liantes.
La structure arborescente et très ramifiée de l'amylopectine offre de nombreux points d'attache, lui permettant de lier efficacement les particules. Parallèlement, l'amylose, de par sa structure linéaire, augmente la viscosité et forme un réseau de gel lors du refroidissement, renforçant ainsi la stabilité des granules.
Afin de rationaliser les procédés industriels et d'éliminer la cuisson, des amidons prégélatinisés ont été mis au point. Ces amidons, partiellement ou totalement gélatinisés, se dissolvent dans l'eau froide et peuvent être incorporés sous forme de poudre sèche dans les formulations. Lors de la granulation, l'eau les active in situ, simplifiant ainsi la production tout en garantissant une forte capacité de liaison.
L'amidon comme désintégrant : gonflement et capillarité
L'amidon est un désintégrant classique, dont le principal mécanisme d'action est le gonflement. Lorsqu'un comprimé entre en contact avec un milieu aqueux, l'eau pénètre dans sa matrice poreuse par capillarité. Les granules d'amidon absorbent l'eau et gonflent jusqu'à plusieurs fois leur volume initial. La pression interne générée par ce gonflement est suffisante pour vaincre les forces de cohésion du comprimé et provoquer sa fragmentation.
L'efficacité de l'amidon comme désintégrant est influencée par des facteurs tels que sa concentration, la taille de ses particules et la force de compression appliquée. Un résultat clé est que, bien que le gonflement soit le mécanisme dominant, d'autres phénomènes, comme la répulsion interparticulaire et la simple rupture des liaisons hydrogène, contribuent également à la désintégration.
Défis liés à la granulation humide of Tablaissez
Concentration en amidon et teneur en humidité
Les fluctuations de la concentration de la pâte d'amidon ou de la teneur en humidité du mélange de poudres constituent des points critiques majeurs en granulation humide. L'efficacité de l'amidon comme liant dépend fortement de sa préparation. Par exemple, si la pâte d'amidon est insuffisamment cuite, elle ne fonctionnera pas comme un liant polymère efficace car sa structure cristalline reste intacte.
Le rôle de l'humidité est complexe. À faible concentration, l'eau peut agir comme lubrifiant, améliorant la fluidité. Cependant, lorsque sa teneur dépasse un certain seuil, elle augmente significativement la cohésion interparticulaire par la formation de ponts liquides résistants, ce qui réduit la fluidité. Ceci peut entraîner un remplissage insuffisant et irrégulier de la matrice lors de la compression des comprimés, provoquant des variations de poids.
Cette relation engendre un effet domino. Une faible fluidité due aux variations d'humidité affecte non seulement l'uniformité du poids, mais aussi la constance de la force de compression, ce qui entraîne une distribution plus large de la dureté et de la densité des comprimés et, en fin de compte, une dissolution moins efficace. Ceci met en évidence le lien complexe entre des attributs de qualité apparemment sans rapport.
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Points de blocage du processus
Une concentration de liant inadéquate ou une activation insuffisante du polymère d'amidon peuvent engendrer des granules fragiles et, par conséquent, des comprimés « mou » susceptibles de s'ébrécher et de se fissurer. À l'inverse, une concentration de liant excessive ou une surgranulation peuvent créer des granules trop denses et trop durs, ce qui peut provoquer des défauts tels que des fissures et un délaminage lors de la compression des comprimés, en raison de l'emprisonnement d'air et d'une déformation plastique insuffisante.
Le procédé de granulation humide est très sensible à des facteurs tels que la durée de malaxage et la vitesse d'agitation, qui peuvent entraîner une surgranulation et une augmentation de la densité des granules. Il s'agit d'un défi majeur.
Une observation notable est la corrélation inverse non linéaire entre la résistance des granules et la résistance à la traction des comprimés. On pourrait penser que des granules plus résistants et plus denses — produits, par exemple, par granulation à cisaillement élevé — permettraient d'obtenir des comprimés plus résistants. Or, il semblerait que les granules produits par granulation à cisaillement élevé, bien que les plus denses et les plus résistants, donnent des comprimés présentant la plus faible résistance à la traction. Il ne s'agit pas d'une simple contradiction. Cela suggère que, si les liaisons intragranulaires peuvent être fortes, les liaisons intergranulaires formées lors de la compression du comprimé sont faibles. En effet, les granules denses sont moins plastiques et se déforment moins sous la compression. Cette déformation réduite minimise la surface de contact entre les granules et limite la formation de ponts solides, ce qui entraîne une fragilité mécanique du comprimé final, malgré la résistance des granules eux-mêmes. Ainsi, le contrôle du point final de la granulation ne consiste pas à maximiser la résistance ou la densité des granules, mais à trouver un équilibre optimal garantissant à la fois une bonne fluidité et une compressibilité adéquate pour produire un comprimé final robuste.
Impact de la concentration en amidon sur les attributs de qualité du produit final
Dureté et friabilité
L'augmentation de la concentration de liant se traduit généralement par des comprimés plus durs et moins friables. L'amidon offre des propriétés liantes modérées comparées aux polymères synthétiques comme le PVP, produisant généralement des comprimés plus mous mais présentant de meilleures caractéristiques de désintégration. Une étude sur l'amidon de maïs prégélatinisé a montré qu'une concentration de liant de 3 % à 9 % constituait la plage optimale pour obtenir des propriétés physiques acceptables.
Désintégration et dissolution
Il existe une relation inverse claire entre la concentration de liant (amidon) et la vitesse de dissolution du médicament. Plus la concentration de liant augmente, plus les comprimés sont durs et leur temps de désintégration s'allonge, ce qui retarde la libération du principe actif.
L'effet retardateur de l'amidon sur la dissolution s'explique mécaniquement par la formation d'une couche de lixiviation. Lorsqu'un comprimé contenant de l'amidon est exposé à un milieu de dissolution, l'amidon en surface gonfle et forme une couche visqueuse, semblable à un gel. Cette couche est en grande partie dépourvue de principe actif. Par conséquent, le principe actif se dissolvant du noyau du comprimé doit diffuser à travers cette matrice d'amidon visqueuse et gonflée pour atteindre le milieu de dissolution. Ce processus de diffusion est une étape lente et limitante.
L'épaisseur et la viscosité de cette couche lixiviée sont directement proportionnelles à la concentration en amidon et à son degré de gélatinisation. Par conséquent, des propriétés ou une concentration d'amidon variables entraînent directement des profils de dissolution variables, ce qui constitue un attribut de qualité critique (AQC) ayant un impact sur la biodisponibilité du médicament.
Densification des granules et des comprimés
Les principaux indicateurs d'évaluation de la qualité des granulés comprennent la masse volumique apparente, la masse volumique tassée et l'indice de compressibilité (IC). Des études ont montré que des temps de malaxage humide plus longs ou des vitesses d'agitation plus élevées augmentent la masse volumique apparente des granulés en raison d'une consolidation plus importante.
Cette densification, bien qu'améliorant la fluidité, entraîne une diminution de l'indice de compressibilité, ce qui rend les granules plus difficiles à comprimer. Par conséquent, le comprimé final peut être moins résistant que prévu ou nécessiter une force de compression plus importante, ce qui peut engendrer une usure prématurée des équipements ou des problèmes tels que la fissuration des comprimés. Il se crée ainsi un cercle vicieux complexe où une modification mineure du procédé, comme une légère augmentation de la concentration en amidon, peut avoir un impact significatif et imprévisible sur la qualité du produit final.
| Concentration de liant d'amidon (% m/m) | Dureté du comprimé (N) | Friabilité des comprimés (%) | Temps de désintégration (s) |
| 0% | Pas de classeur | N / A | N / A |
| 3% | 20 – 30 | <1% | Indépendant de la force de compression |
| 6% | 20 – 30 | <1% | Indépendant de la force de compression |
| 9% | 20 – 30 | <1% | Indépendant de la force de compression |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Augmente avec la force de compression |
Remarque : Les valeurs de dureté varient en fonction des données relatives à une force de compression spécifique.
Impératif d'une surveillance précise en temps réel
Limites du contrôle de qualité traditionnel
Les méthodes traditionnelles de contrôle qualité, telles que l'analyse hors ligne ou en ligne de granulés ou de comprimés séchés, sont par nature réactives. Elles reposent sur un échantillonnage et des tests fastidieux, sans fournir de retour d'information en temps réel sur le processus en cours. Ce délai empêche d'éviter la production de lots non conformes, entraînant un gaspillage important de matières premières et des pertes financières considérables.
Solution pour le suivi de la concentration en amidon
concentrateurs à ultrasonsOn détermine la concentration ou la densité d'un liquide en mesurant la vitesse de propagation d'une onde sonore à travers celui-ci. La vitesse du son dépend directement des propriétés physiques du liquide, notamment de sa concentration et de sa température.
Cette technologie est bien adaptée aux procédés pharmaceutiques grâce à ses avantages :
- Non invasif :Le capteur ne comporte aucune pièce mobile et peut être inséré dans un tuyau ou une cuve, fournissant des mesures en temps réel sans perturber le flux du processus.
- Impartial:La mesure n'est pas affectée par la couleur, la clarté ou le débit du liquide, qui sont des limitations courantes des méthodes optiques.
- Direct et mécaniste :Elle mesure directement la concentration de la pâte d'amidon, un paramètre clé du processus qui est causalement lié à la qualité du produit final.
Position d'installation du concentrateur ultrasonique en ligne
L'installation se concentre sur la préparation et l'ajout du liant, une étape qui intervient immédiatement après le mélange des poudres sèches mais avant le malaxage humide. Ce positionnement permet d'ajuster de manière proactive la concentration et la viscosité de la pâte d'amidon, en s'attaquant à la source même de la variabilité du liant liquide.It's récommended à installon following positions:
Brécipient de préparation de l'inder: Le capteur à ultrasons est monté en ligne sur le tuyau de sortie ou la boucle de recirculation du récipient de préparation du liant. Ce positionnement permet de capturer la pâte d'amidon.'la concentration de s pendant le mélange ou l'homogénéisation, la détection des incohérences dues à la variabilité de l'amidon d'un lot à l'autre ou aux erreurs de préparation.
Alimentation liquide du granulateur: Le capteur à ultrasons est installé en ligne sur la conduite d'alimentation en liant (généralement un tuyau flexible ou un tube en acier inoxydable), juste en amont du granulateur.'L'orifice d'ajout de liquide ou l'ensemble de buse de pulvérisation est situé après la pompe d'alimentation mais avant la lance de pulvérisation ou le bras distributeur à l'intérieur de la cuve du granulateur.
