Tärklise kontsentratsiooni jälgimine märggranuleerimisel
Tärklis on tablettide tootmisel oluline abiaine tänu oma mitmekülgsusele ja kulutõhususele. Märggranuleerimisprotsessi väljakutsed keskenduvad selle kontsentratsiooni ja niiskusesisalduse täpsele kontrollile. Need kõikumised on peamine põhjus, miks järgnevates tootmisprotsessides tekivad kvaliteedidefektid, näiteks tablettide pragunemine, kaalu kõikumine ja ebaühtlane lahustumine.
Protsessianalüüsi tehnoloogia (PAT), täpsemalt ultraheli kontsentratsioonimõõturid, reaalajas jälgimiseks tootmisliinil, kontrollivad tärklise sideaine kontsentratsiooni, minnes traditsioonilisest, reaktiivsest, testipõhisest paradigmast proaktiivsele, kontrollipõhisele paradigmale.
Uurea online-monitooringu väljakutsed
Tärklise põhirollid tahketes ravimvormides
Tärklis kui multifunktsionaalne abiaine
Tärklis on looduslik, mittetoksiline ja ökonoomne biopolümeer, üks enimkasutatavaid abiaineid tahketes ravimvormides, näiteks tablettides. Selle mitmekülgsus on peamine eelis, mis võimaldab sellel täita sama ravimvormi piires mitut funktsiooni, toimides märggranuleerimisel sageli nii sideainena kui ka lagundajana.
Tärklise funktsionaalsed omadusedvaryselle botaanilisest päritolust, näiteks maisist, kartulist või sorgost, mis dikteerib selle amüloosi ja amülopektiini suhte ning granuleeritud morfoloogia. Need loomupärased erinevused tähendavad, et erinevatest allikatest pärit tärklised ei ole omavahel asendatavad. Näiteks kartulitärklisel on tavaliselt suurem viskoossus, samas kui maisitärklisel on oma spetsiifilised kleepumisomadused. Nende allikaspetsiifiliste omaduste mõistmine on ravimvormi väljatöötamisel ülioluline.
Järgnev tabel võtab kokku erinevate tärkliseallikate ja nende funktsionaalsete rollide vahelise seose:
| Tärklise allikas | Tüüpiline amüloosi/amülopektiini suhe | Peamised funktsionaalsed omadused | Füüsikalis-keemilised omadused |
| Mais | Ligikaudu 27:73 | Sideaine, lagundav aine, täiteaine | Želatiniseerumistemperatuur, keskmine viskoossus |
| Kartul | Ligikaudu 22:25 | Lagundaja, täiteaine | Madal geelistumistemperatuur, kõrge viskoossus |
| Sorgo | Ligikaudu 19,2:80,8 | Sideaine, lagundav aine | Kiirem lagunemine, suurem lahustumiskiirus |
Kas teil on küsimusi tootmisprotsesside optimeerimise kohta?
Tärklise toime mehhanistlik seletus
Tärklis sideainena: geelistumise kriitilisus
Tärklis toimib märggranuleerimisel tõhusa sideainena tänu geelistumisele – protsessile, kus kuumus ja vesi lõhuvad pöördumatult tärklise kristallstruktuuri. Looduslik tärklis, mis ei lahustu külmas vees, vajab seda keetmisetappi oma amüloosi ja amülopektiini polümeeride hüdreerimiseks, mis võimaldab neil oma sidumisvõimet tagada.
Amülopektiini tugevalt hargnenud, puutaoline struktuur pakub arvukalt kinnituspunkte, mis võimaldavad tal osakesi tõhusalt koos hoida. Samal ajal suurendab lineaarse struktuuriga amüloos jahtudes viskoossust ja moodustab geelivõrgustiku, tugevdades graanulite stabiilsust.
Tööstusprotsesside sujuvamaks muutmiseks ja keetmise vajaduse kaotamiseks töötati välja eelželatiniseeritud tärklised. Need osaliselt või täielikult želatineeritud tärklised lahustuvad külmas vees ja neid saab kuiva pulbrina preparaatidele lisada. Granuleerimise ajal aktiveerib vesi need kohapeal, lihtsustades tootmist ja tagades samal ajal tugeva sidumisvõime.
Tärklis lagundava ainena: turse ja imamine
Tärklis on klassikaline lagundav aine, mille peamine toimemehhanism on paisumine. Kui tablett puutub kokku vesikeskkonnaga, tungib vesi kapillaartoime (imemise) teel poorse tableti maatriksi sisse. Tärklise graanulid imavad vett ja paisuvad mitu korda suuremaks kui algne maht. Selle paisumise tekitatud siserõhk on piisav, et ületada tableti sidumisjõud ja purustada see väiksemateks fragmentideks.
Tärklise efektiivsust lagundajana mõjutavad sellised tegurid nagu selle kontsentratsioon, osakeste suurus ja rakendatav survejõud. Peamine järeldus on see, et kuigi turse on domineeriv mehhanism, aitavad lagunemisele kaasa ka muud nähtused, näiteks osakestevaheline tõukumine ja vesiniksidemete lihtne katkemine.
Märggranuleerimise väljakutsed of Tablaseme
Tärklise kontsentratsioon ja niiskusesisaldus
Tärklisepasta kontsentratsiooni või pulbrisegu niiskusesisalduse kõikumised on märggranuleerimise peamised "valukohad". Tärklise toimivus sideainena sõltub suuresti selle valmistamisest. Näiteks kui tärklisepasta on "alakeedetud", ei toimi see efektiivse sideainepolümeerina, kuna selle kristalne struktuur jääb terveks.
Niiskuse roll on keeruline. Madalates kontsentratsioonides võib vesi toimida määrdeainena, parandades voolavust. Kui aga niiskusesisaldus ületab kriitilise piiri, suurendab see oluliselt osakestevahelist kohesiooni, moodustades tugevaid vedeliksildu, mis omakorda vähendab voolavust. See võib tableti kokkusurumise ajal põhjustada ebapiisavat ja ebaühtlast stantsi täitumist, põhjustades tableti kaalu varieerumist.
See seos loob doominoefekti. Niiskuse kõikumisest tingitud halb voolavus mõjutab mitte ainult kaalu ühtlust, vaid ka survejõu järjepidevust, mis viib tableti kõvaduse ja tiheduse laiema jaotuseni ning mõjutab lõppkokkuvõttes lahustuvusomadusi. See toob esile keeruka seose näiliselt mitteseotud kvaliteediomaduste vahel.
Protsessi valupunktid
Sideaine vale kontsentratsioon või tärklisepolümeeri ebapiisav aktiveerimine võib põhjustada nõrku graanuleid ja sellest tulenevalt "pehmeid" tablette, mis on altid purunemisele ja pragunemisele. Seevastu liiga kõrge sideaine kontsentratsioon või ülegranulatsioon võib luua liiga tihedaid ja kõvasid graanuleid, mis võivad õhupüüdmise ja ebapiisava plastilise deformatsiooni tõttu tableti kokkusurumise ajal põhjustada defekte, nagu pragunemine ja kihistumine.
Märggranuleerimisprotsess on väga tundlik selliste tegurite suhtes nagu märgmassi moodustamise aeg ja tiiviku kiirus, mis võib viia ülegranuleerimiseni ja graanulite tiheduse suurenemiseni. See on kriitiline väljakutse.
Märkimisväärne tähelepanek on graanulite tugevuse ja tableti tõmbetugevuse vaheline mittelineaarne pöördvõrdeline korrelatsioon. Üldlevinud arvamus on, et tugevamad ja tihedamad graanulid – mis on toodetud näiteks suure nihkega granuleerimise teel – peaksid andma tugevamaid tablette. Tõendid näitavad aga, et suure nihkega granuleerimise teel toodetud graanulid, mis on küll kõige tihedamad ja tugevamad, annavad madalaima tõmbetugevusega tabletid. See ei ole lihtne vastuolu. See viitab sellele, et kuigi graanulisisene side võib olla tugev, on tableti kokkusurumisel tekkivad graanulitevahelised sidemed nõrgad. Selle põhjuseks on asjaolu, et tihedad graanulid on vähem plastilised ja deformeeruvad kokkusurumisel vähem. See vähenenud deformatsioon minimeerib graanulite vahelise kontaktpinna ja piirab tahkete sildade teket, mille tulemuseks on mehaaniliselt nõrk lõpptablett, hoolimata graanulite endi tugevusest. Seega ei ole granuleerimise lõpp-punkti kontrollimine seotud graanulite tugevuse või tiheduse maksimeerimisega, vaid optimaalse tasakaalu saavutamisega, mis tagab nii hea voolavuse kui ka piisava kokkusurutavuse, et toota vastupidav lõpptablett.
Tärklise kontsentratsiooni mõju lõpptoote kvaliteediomadustele
Kõvadus ja rabedus
Sideaine kontsentratsiooni suurendamine annab üldiselt suurema kõvaduse ja väiksema rabeduse tabletid. Tärklis pakub mõõdukaid sidumisomadusi võrreldes sünteetiliste polümeeridega nagu PVP, andes tavaliselt pehmemad tabletid, millel on paremad lagunemisomadused. Ühes eelželatiniseeritud maisitärklise uuringus leiti, et sideaine kontsentratsioon 3–9% oli optimaalne vahemik vastuvõetavate füüsikaliste omaduste saavutamiseks.
Lagunemine ja lahustumine
Tärklise sideaine kontsentratsiooni ja ravimi lahustumiskiiruse vahel on selge pöördvõrdeline seos. Sideaine kontsentratsiooni suurenedes muutuvad tabletid kõvemaks ja nende lagunemisaeg pikeneb, mis omakorda lükkab edasi toimeaine (API) vabanemist.
Tärklise seda lahustumist aeglustavat mõju saab mehhanistlikult seletada "leostukihi" moodustumisega. Kui tärklist sisaldav tablett puutub kokku lahustumiskeskkonnaga, paisub tableti pinnal olev tärklis ja moodustab viskoosse, geelitaolise kihi. See geelikiht on suures osas ilma toimeaineta. Järelikult peab tableti südamikust lahustuv toimeaine difundeeruma läbi selle viskoosse, paisunud tärklisemaatriksi, et jõuda lahustumiskeskkonda. See difusiooniprotsess on aeglane ja kiirust piirav samm.
Selle leostunud kihi paksus ja viskoossus on otseselt proportsionaalsed tärklise kontsentratsiooni ja selle geelistumisastmega. Seetõttu põhjustavad tärklise ebajärjekindlad omadused või kontsentratsioon otseselt varieeruvaid lahustumisprofiile, mis on ravimi biosaadavust mõjutav kriitiline kvaliteediomadus.
Graanulite ja tablettide tihendamine
Graanulite kvaliteedi hindamise peamised näitajad on puistetihedus, koputamistihedus ja kokkusurutavusindeks (CI). Uuringud on näidanud, et pikem märgmasseerimise aeg või suurem tiiviku kiirus suurendavad graanulite puistetihedust tugevama konsolideerumise tõttu.
See tihendamine parandab küll voolavust, kuid annab tulemuseks madalama kokkusurutavuse indeksi, mis tähendab, et graanuleid on raskem kokku pressida. Selle tulemusel võib lõpptablett olla oodatust nõrgem või vajada suuremat kokkusurumisjõudu, mis omakorda võib põhjustada seadmete kulumist või probleeme, nagu tablettide pragunemine. See loob keerulise tagasisideahela, kus väike protsessimuutus, näiteks tärklise kontsentratsiooni kerge suurenemine, võib avaldada olulist ja ettearvamatut mõju lõpptoote kvaliteedile.
| Tärklise sideaine kontsentratsioon (% w/w) | Tableti kõvadus (N) | Tableti murenevus (%) | Lagunemisaeg (s) |
| 0% | Ei sideainet | Pole kohaldatav | Pole kohaldatav |
| 3% | 20–30 | <1% | Ei sõltu survejõust |
| 6% | 20–30 | <1% | Ei sõltu survejõust |
| 9% | 20–30 | <1% | Ei sõltu survejõust |
| 15% | 20–30 | <1% | Suureneb koos survejõuga |
Märkus: Kõvaduse väärtused varieeruvad vastavalt konkreetse survejõu andmetele.
Täpse reaalajas jälgimise hädavajalikkus
Traditsioonilise kvaliteedikontrolli piirangud
Traditsioonilised kvaliteedikontrolli meetodid, näiteks kuivatatud graanulite või tablettide analüüs tootmisliinil või väljaspool seda, on oma olemuselt reaktiivsed. Need tuginevad aeganõudvale proovide võtmisele ja testimisele ning ei anna reaalajas tagasisidet käimasoleva protsessi kohta. See ajaline viivitus muudab võimatuks mittevastavate partiide tootmise vältimise, mis toob kaasa märkimisväärse materjali raiskamise ja rahalise kahju.
Tärklise kontsentratsiooni jälgimise lahendus
Ultraheli kontsentratsioonimõõturidVedeliku kontsentratsiooni või tiheduse määramiseks mõõta helilaine leviku kiirust. Heli kiirus on otsene funktsioon vedeliku füüsikalistest omadustest, sealhulgas selle kontsentratsioonist ja temperatuurist.
See tehnoloogia sobib oma eeliste tõttu hästi farmaatsiaprotsesside jaoks:
- Mitteinvasiivne:Anduril ei ole liikuvaid osi ja selle saab sisestada torusse või anumasse, pakkudes reaalajas mõõtmisi ilma protsessivoogu häirimata.
- Erapooletu:Mõõtmist ei mõjuta vedeliku värvus, selgus ega voolukiirus, mis on optiliste meetodite tavalised piirangud.
- Otsene ja mehaaniline:See mõõdab otseselt tärklisepasta kontsentratsiooni, mis on peamine protsessiparameeter ja on põhjuslikus seoses lõpptoote kvaliteediga.
Online-ultraheli kontsentratsioonimõõturi paigaldusasend
Paigaldus keskendub sideaine ettevalmistamise ja lisamise etapile, mis toimub vahetult pärast kuiva pulbri segamist, kuid enne märgmassistamist. See positsioneerimine võimaldab tärklisepasta kontsentratsiooni ja viskoossust ennetavalt reguleerida, käsitledes vedela sideaine enda algpõhjuste varieeruvust.It's rökommended kuni lisadtalvaatan following positions:
Bettevalmistusanuma all: Ultraheli mõõtur on paigaldatud sideaine ettevalmistusanuma väljalasketorule või retsirkulatsioonisilmusele. See paigutus püüab kinni tärklisepasta.'kontsentratsioon segamise või homogeniseerimise ajal, tuvastades partiidevahelise tärklise varieeruvuse või valmistusvigadest tingitud ebakõlasid.
Vedel söötmine granulaatorisse: Ultraheli mõõtur paigaldatakse sideaine etteandeliinile (tavaliselt painduv voolik või roostevabast terasest toru) vahetult granulaatori ülesvoolu.'vedeliku lisamise port või pihustusotsiku komplekt. See paikneb granulaatori kausis pärast etteandepumpa, kuid enne pihustusotsikut või jaotusvart.
