Stärkekonzentrationsüberwachung in der Feuchtgranulierung
Stärke ist aufgrund ihrer Vielseitigkeit und Kosteneffizienz ein unverzichtbarer Hilfsstoff bei der Tablettenherstellung. Die Herausforderungen beim Feuchtgranulierungsverfahren liegen in der präzisen Kontrolle ihrer Konzentration und ihres Feuchtigkeitsgehalts. Diese Schwankungen sind eine Hauptursache für Qualitätsmängel im nachfolgenden Produkt, wie z. B. Tablettenrisse, Gewichtsschwankungen und ungleichmäßige Auflösung.
Prozessanalytische Technologien (PAT), insbesondere Ultraschallkonzentrationsmessgeräte, ermöglichen die Echtzeit-Inline-Überwachung und Kontrolle der Stärkebindemittelkonzentration und vollziehen so einen Wandel von einem traditionellen, reaktiven, testbasierten Paradigma hin zu einem proaktiven, kontrollbasierten.
Herausforderungen der Online-Harnstoffüberwachung
Grundlegende Rolle der Stärke in festen Arzneiformen
Stärke als multifunktionaler Hilfsstoff
Stärke ist ein natürliches, ungiftiges und kostengünstiges Biopolymer und einer der am häufigsten verwendeten Hilfsstoffe in festen Arzneiformen wie Tabletten. Ihre Vielseitigkeit ist ein entscheidender Vorteil, da sie innerhalb derselben Formulierung mehrere Funktionen erfüllen kann und häufig sowohl als Bindemittel als auch als Sprengmittel bei der Feuchtgranulierung dient.
Die funktionellen Eigenschaften von StärkevaryDie Stärke hängt von ihrer botanischen Quelle ab, beispielsweise Mais, Kartoffel oder Sorghum, welche das Verhältnis von Amylose zu Amylopektin und die Granulatstruktur bestimmt. Aufgrund dieser Unterschiede sind Stärken unterschiedlicher Herkunft nicht austauschbar. Kartoffelstärke weist beispielsweise typischerweise eine höhere Viskosität auf, während Maisstärke spezifische Verkleisterungseigenschaften besitzt. Das Verständnis dieser quellenspezifischen Eigenschaften ist für die Rezepturentwicklung unerlässlich.
Die folgende Tabelle fasst die Beziehung zwischen verschiedenen Stärkequellen und ihren funktionellen Rollen zusammen:
| Stärkequelle | Typisches Amylose/Amylopektin-Verhältnis | Wichtigste funktionelle Eigenschaften | Physikalisch-chemische Eigenschaften |
| Mais | Ca. 27:73 | Bindemittel, Sprengmittel, Füllstoff | Verkleisterungstemperatur, mittlere Viskosität |
| Kartoffel | Ca. 22:25 Uhr | Sprengmittel, Füllstoff | Niedrige Verkleisterungstemperatur, hohe Viskosität |
| Sorghum | Ca. 19.2:80.8 | Bindemittel, Sprengmittel | Schnellerer Zerfall, höhere Auflösungsraten |
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Mechanistische Erklärung der Wirkungsweise von Stärke
Stärke als Bindemittel: Die entscheidende Bedeutung der Verkleisterung
Stärke dient bei der Feuchtgranulierung aufgrund der Verkleisterung als wirksames Bindemittel. Bei diesem Prozess wird die Kristallstruktur der Stärke durch Hitze und Wasser irreversibel zerstört. Native Stärke, die sich in kaltem Wasser nicht löst, benötigt diesen Kochschritt, um ihre Amylose- und Amylopektinpolymere zu hydratisieren und so deren Bindungsfähigkeit zu aktivieren.
Amylopektin besitzt aufgrund seiner stark verzweigten, baumartigen Struktur zahlreiche Anknüpfungspunkte und hält so die Partikel effektiv zusammen. Amylose hingegen erhöht mit ihrer linearen Struktur die Viskosität und bildet beim Abkühlen ein Gelnetzwerk, wodurch die Stabilität der Granulate verstärkt wird.
Um industrielle Prozesse zu optimieren und das Kochen überflüssig zu machen, wurden vorverkleisterte Stärken entwickelt. Diese Stärken, teil- oder vollständig verkleistert, lösen sich in kaltem Wasser und können als Trockenpulver Rezepturen zugesetzt werden. Während der Granulierung werden sie durch Wasser direkt aktiviert, was die Produktion vereinfacht und gleichzeitig eine hohe Bindekraft gewährleistet.
Stärke als Sprengmittel: Quellung und Kapillarwirkung
Stärke ist ein klassisches Sprengmittel, dessen Hauptwirkungsmechanismus das Quellen ist. Kommt eine Tablette mit einem wässrigen Medium in Kontakt, dringt Wasser durch Kapillarwirkung (Sohlwirkung) in die poröse Tablettenmatrix ein. Die Stärkekörner absorbieren das Wasser und quellen auf ein Vielfaches ihres ursprünglichen Volumens auf. Der durch dieses Quellen erzeugte Innendruck reicht aus, um die Bindekräfte der Tablette zu überwinden und sie in kleinere Fragmente zu zerbrechen.
Die Wirksamkeit von Stärke als Sprengmittel wird durch Faktoren wie ihre Konzentration, Partikelgröße und die angewendete Kompressionskraft beeinflusst. Eine zentrale Erkenntnis ist, dass zwar die Quellung der dominierende Mechanismus ist, aber auch andere Phänomene wie die Abstoßung zwischen den Partikeln und das einfache Aufbrechen von Wasserstoffbrückenbindungen zum Zerfall beitragen.
Herausforderungen bei der Nassgranulation of Tablass uns
Stärkekonzentration und Feuchtigkeitsgehalt
Schwankungen in der Konzentration der Stärkepaste oder im Feuchtigkeitsgehalt der Pulvermischung stellen bei der Feuchtgranulierung erhebliche Probleme dar. Die Bindemittelwirkung von Stärke hängt stark von ihrer Zubereitung ab. Ist die Stärkepaste beispielsweise nicht ausreichend erhitzt, kann sie nicht effektiv als Bindemittel wirken, da ihre Kristallstruktur intakt bleibt.
Die Rolle der Feuchtigkeit ist komplex. In geringen Mengen wirkt Wasser als Schmiermittel und verbessert die Fließfähigkeit. Überschreitet der Feuchtigkeitsgehalt jedoch einen kritischen Wert, erhöht er durch die Bildung starker Flüssigkeitsbrücken die Kohäsion zwischen den Partikeln erheblich, was die Fließfähigkeit verringert. Dies kann zu einer unzureichenden und ungleichmäßigen Matrizenfüllung bei der Tablettenpressung und damit zu Schwankungen des Tablettengewichts führen.
Diese Wechselwirkung löst einen Dominoeffekt aus. Eine durch Feuchtigkeitsschwankungen bedingte schlechte Fließfähigkeit beeinträchtigt nicht nur die Gewichtsgleichmäßigkeit, sondern auch die Konstanz der Kompressionskraft. Dies führt zu einer größeren Streuung der Tablettenhärte und -dichte und letztendlich zu einer Beeinträchtigung der Auflösungseigenschaften. Dies verdeutlicht den komplexen Zusammenhang zwischen scheinbar unabhängigen Qualitätsmerkmalen.
Erfahren Sie mehr über Dichtemessgeräte
Schwachstellen im Prozess
Eine falsche Bindemittelkonzentration oder eine unzureichende Aktivierung des Stärkepolymers können zu schwachen Granulaten und folglich zu „weichen“ Tabletten führen, die anfällig für Absplitterungen und Risse sind. Umgekehrt kann eine zu hohe Bindemittelkonzentration oder Übergranulierung zu übermäßig dichten und harten Granulaten führen, was aufgrund von Lufteinschlüssen und unzureichender plastischer Verformung während der Tablettenverpressung zu Defekten wie Rissen und Schichtbildung führen kann.
Das Nassgranulationsverfahren reagiert sehr empfindlich auf Faktoren wie die Nassklebezeit und die Rührerdrehzahl, was zu Übergranulation und erhöhter Granulatdichte führen kann. Dies stellt eine entscheidende Herausforderung dar.
Eine bemerkenswerte Beobachtung ist die nichtlineare, inverse Korrelation zwischen Granulatfestigkeit und Tablettenzugfestigkeit. Man geht intuitiv davon aus, dass festere, dichtere Granulate – beispielsweise hergestellt durch Hochschergranulation – zu festeren Tabletten führen. Studien zeigen jedoch, dass durch Hochschergranulation hergestellte Granulate zwar am dichtesten und festesten sind, aber Tabletten mit der geringsten Zugfestigkeit ergeben. Dies ist kein einfacher Widerspruch. Es deutet darauf hin, dass die Bindungen innerhalb der Granulate zwar stark sein können, die während der Tablettenpressung entstehenden Bindungen zwischen den Granulaten jedoch schwach sind. Dies liegt daran, dass dichte Granulate weniger plastisch sind und sich unter Druck weniger verformen. Diese reduzierte Verformung minimiert die Kontaktfläche zwischen den Granulaten und begrenzt die Bildung fester Brücken, was trotz der Festigkeit der Granulate selbst zu einer mechanisch schwachen Tablette führt. Die Kontrolle des Granulationsendpunkts zielt daher nicht auf die Maximierung von Granulatfestigkeit oder -dichte ab, sondern auf ein optimales Gleichgewicht, das sowohl gute Fließfähigkeit als auch ausreichende Kompressibilität für eine robuste Tablette gewährleistet.
Einfluss der Stärkekonzentration auf die Qualitätsmerkmale des Endprodukts
Härte und Sprödigkeit
Eine höhere Bindemittelkonzentration führt im Allgemeinen zu härteren und weniger brüchigen Tabletten. Stärke bietet im Vergleich zu synthetischen Polymeren wie PVP moderate Bindemitteleigenschaften und ergibt typischerweise weichere Tabletten mit besseren Zerfallseigenschaften. Eine Studie mit vorverkleisterter Maisstärke ergab, dass eine Bindemittelkonzentration von 3 % bis 9 % optimal ist, um akzeptable physikalische Eigenschaften zu erzielen.
Zerfall und Auflösung
Es besteht ein eindeutiger umgekehrter Zusammenhang zwischen der Stärkebindemittelkonzentration und der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Mit steigender Bindemittelkonzentration werden die Tabletten härter und ihre Zerfallszeit verlängert sich, was wiederum die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert.
Die hemmende Wirkung von Stärke auf die Wirkstoffauflösung lässt sich mechanistisch durch die Bildung einer „Auslaugungsschicht“ erklären. Beim Kontakt einer stärkehaltigen Tablette mit einem Auflösungsmedium quillt die Stärke auf der Tablettenoberfläche auf und bildet eine viskose, gelartige Schicht. Diese Gelschicht ist weitgehend frei vom Wirkstoff. Folglich muss der sich auflösende Wirkstoff aus dem Tablettenkern durch diese viskose, gequollene Stärkematrix diffundieren, um das Auflösungsmedium zu erreichen. Dieser Diffusionsprozess ist ein langsamer, geschwindigkeitsbestimmender Schritt.
Die Dicke und Viskosität dieser ausgelaugten Schicht sind direkt proportional zur Stärkekonzentration und ihrem Verkleisterungsgrad. Daher führen uneinheitliche Stärkeeigenschaften oder -konzentrationen direkt zu variablen Auflösungsprofilen, was ein kritisches Qualitätsmerkmal (CQA) darstellt, das die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beeinflusst.
Granulat- und Tablettenverdichtung
Wichtige Kennzahlen zur Beurteilung der Granulatqualität sind Schüttdichte, Stampfdichte und der Kompressibilitätsindex (CI). Studien haben gezeigt, dass längere Nassmahlzeiten oder höhere Rührerdrehzahlen die Schüttdichte des Granulats aufgrund einer stärkeren Verdichtung erhöhen.
Diese Verdichtung verbessert zwar die Fließfähigkeit, führt aber zu einem niedrigeren Kompressibilitätsindex, wodurch sich die Granulate schwerer komprimieren lassen. Infolgedessen kann die fertige Tablette schwächer als erwartet sein oder höhere Kompressionskräfte erfordern, was wiederum zu Geräteverschleiß oder Problemen wie Tablettenrissen führen kann. Dadurch entsteht ein komplexer Rückkopplungsmechanismus, bei dem bereits eine kleine Prozessänderung, wie beispielsweise eine geringfügige Erhöhung der Stärkekonzentration, erhebliche und unvorhersehbare Auswirkungen auf die Qualität des Endprodukts haben kann.
| Stärkebindemittelkonzentration (% w/w) | Tablettenhärte (N) | Tablettenbrüchigkeit (%) | Zerfallszeit (s) |
| 0% | Kein Binder | N / A | N / A |
| 3% | 20 – 30 | <1% | Nicht abhängig von der Kompressionskraft |
| 6% | 20 – 30 | <1% | Nicht abhängig von der Kompressionskraft |
| 9% | 20 – 30 | <1% | Nicht abhängig von der Kompressionskraft |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Nimmt mit der Kompressionskraft zu |
Hinweis: Die Härtewerte beziehen sich auf Daten für eine bestimmte Druckkraft.
Unabdingbar für eine präzise Echtzeitüberwachung
Grenzen der traditionellen Qualitätskontrolle
Herkömmliche Qualitätskontrollmethoden, wie die Offline- oder Inline-Analyse von Trockengranulaten oder Tabletten, sind naturgemäß reaktiv. Sie basieren auf zeitaufwändiger Probenahme und Prüfung und liefern kein Echtzeit-Feedback zum laufenden Prozess. Diese Zeitverzögerung verhindert die Herstellung fehlerhafter Chargen und führt zu erheblichem Materialverlust und finanziellen Einbußen.
Lösung zur Stärkekonzentrationsüberwachung
Ultraschall-KonzentrationsmessgeräteDie Konzentration oder Dichte einer Flüssigkeit lässt sich bestimmen, indem man die Geschwindigkeit misst, mit der sich eine Schallwelle in ihr ausbreitet. Die Schallgeschwindigkeit ist eine direkte Funktion der physikalischen Eigenschaften der Flüssigkeit, einschließlich ihrer Konzentration und Temperatur.
Diese Technologie eignet sich aufgrund ihrer Vorteile gut für pharmazeutische Prozesse:
- Nicht-invasiv:Der Sensor hat keine beweglichen Teile und kann in ein Rohr oder einen Behälter eingeführt werden, wodurch Echtzeitmessungen möglich sind, ohne den Prozessablauf zu unterbrechen.
- Unvoreingenommen:Die Messung wird nicht durch die Farbe, Klarheit oder Durchflussrate der Flüssigkeit beeinflusst, was häufige Einschränkungen optischer Messmethoden darstellt.
- Direkt und mechanistisch:Es misst direkt die Konzentration der Stärkepaste, einen wichtigen Prozessparameter, der ursächlich mit der Qualität des Endprodukts zusammenhängt.
Installationsposition des Online-Ultraschallkonzentrationsmessgeräts
Die Anlage konzentriert sich auf die Phase der Bindemittelaufbereitung und -zugabe, die unmittelbar nach dem Mischen des Trockenpulvers, aber vor dem Vermengen der flüssigen Stärke erfolgt. Diese Positionierung ermöglicht die proaktive Anpassung der Konzentration und Viskosität der Stärkepaste und behebt so die Ursachen für Schwankungen im flüssigen Bindemittel selbst.It's rÖkommended zu VersicherungTallon following positions:
Binder Vorbereitungsgefäß: Das Ultraschallmessgerät ist in die Auslassleitung oder den Rezirkulationskreislauf des Bindemittelaufbereitungsbehälters eingebaut. Durch diese Anordnung wird die Stärkepaste erfasst.'s-Konzentration während des Mischens oder Homogenisierens, Erkennung von Unstimmigkeiten aufgrund von Stärkevariabilität zwischen den Chargen oder Zubereitungsfehlern.
Flüssigkeitszufuhr zum Granulator: Das Ultraschallmessgerät wird in die Bindemittelzuleitung (typischerweise ein flexibler Schlauch oder ein Edelstahlrohr) direkt vor dem Granulator eingebaut.'Der Flüssigkeitszuführungsanschluss bzw. die Sprühdüsenbaugruppe befindet sich im Inneren des Granulatorbehälters nach der Förderpumpe, aber vor der Sprühlanze bzw. dem Verteilerarm.
