Online-Viskositätsmessung bei der Herstellung von Antibiotikapulver

Arzneimittelkristallisation und Pulverqualität

Kristallisationsmechanismen während der Lyophilisierung

Die Kristallisation während der Lyophilisierung wird durch Nukleations- und Wachstumsdynamiken angetrieben, die von zahlreichen Formulierungs- und Prozessparametern beeinflusst werden. Zu den kritischen Faktoren, die die Kristallnukleation beeinflussen, gehören die Auswahl der Hilfsstoffe, die Konzentration des gelösten Stoffes, die Zusammensetzung des Lösungsmittels, die Abkühlgeschwindigkeit und die Rührgeschwindigkeit.

Die Rolle von Hilfsstoffen bei der Kristallisation:

• Verbindungen wie Glycin, Alanin, Serin, Methionin, Harnstoff und Niacinamid können wässrigen Antibiotikalösungen zugesetzt werden, um die Nukleation zu fördern und den Übergang in einen stärker kristallinen Zustand zu steuern.
• Hilfsstoffe stabilisieren pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), unterstützen die Chargenkonsistenz und optimieren die Rekonstitution und Haltbarkeit bei der Herstellung von lyophilisiertem Antibiotikapulver.
• Organische Cosolventien – darunter Ethanol, Isopropanol und tert-Butylalkohol – erhöhen die Übersättigung beim Gefrieren und beschleunigen so die Keimbildung und das Kristallwachstum. Höhere Ausgangskonzentrationen des gelösten Stoffes verstärken diesen Effekt, wie am Beispiel von Antibiotika wie Cephalothin-Natrium gezeigt wurde.

Prozesssteuerungstechniken:

• Gezieltes Tempern bei Minustemperaturen (z. B. -20 °C) fördert die Kristallisation und die Auswahl von Polymorphen (z. B. Mannitol-Hemihydrat oder δ-Form). Die anschließende Vakuumtrocknung bei erhöhten Temperaturen führt zur Umwandlung in stabile kristalline Phasen, wie z. B. Mannitol-α-Kristalle.
• Mithilfe von In-situ-Raman-Spektroskopie und Kryostufensimulationen können diese Phasenübergänge und Kristallwachstumsereignisse direkt beobachtet werden.

Einfluss von Viskosität und Rührgeschwindigkeit:

• Die Viskosität der Lösung ist ein entscheidender Parameter; eine höhere Viskosität kann die Keimbildung verlangsamen, das Kristallwachstum verzögern und die endgültige Kristallgröße beeinflussen.
• Die Rührgeschwindigkeit steuert die Mikromischung, wodurch die Keimbildungszeit verkürzt, eine einheitliche Kristallgröße begünstigt und das Wachstum beschleunigt werden kann. Bei zu starker Rührung können die Kristalle jedoch fragmentieren oder ein geringeres Aspektverhältnis aufweisen.
• Die Optimierung der Rührgeschwindigkeit ist unerlässlich. Beispielsweise führte verstärktes Rühren in Experimenten mit p-Acetamidobenzoesäure und Natriumthiosulfat zu größeren Reaktionskernen und verringerte unerwünschte Aggregation, ohne übermäßige Fragmentierung zu verursachen.

Integrierte Echtzeitüberwachung:

• Prozessanalytische Technologien (PAT) werden zunehmend zur Kontrolle dieser Variablen eingesetzt. PAT-Werkzeuge – wie z. B. Online-Viskositätsmessgeräte, intelligente Laserspeckle-Bildgebung und temperaturbasierte Zustandsbeobachter – liefern verwertbare Daten zu Nukleations-, Kristallisations- und Pulverkollapsereignissen.
• Echtzeit-Feedback ermöglicht es den Bedienern, die Rührgeschwindigkeit und die Viskositätsparameter zu optimieren, wodurch die Chargenvariabilität reduziert und eine reproduzierbare Pulverqualität sichergestellt wird.

Qualitätsauswirkungen auf Antibiotika-Pulver und lyophilisierte Pulverinjektionslösungen

Das Kristallisationsverhalten während der Lyophilisierung bestimmt direkt mehrere kritische Eigenschaften von Antibiotika-Pulverformulierungen:

Partikelgröße und Auflösung:

• Eine verbesserte Kontrolle über die Keimbildung und das Kristallwachstum führt zu Pulvern mit vorhersagbaren Partikelgrößenverteilungen. Kleinere Partikel, die durch kontrollierte Kristallisation oder Verfahren wie die Kryomahlung entstehen, weisen aufgrund ihrer größeren spezifischen Oberfläche im Allgemeinen höhere Auflösungsraten auf.
• Eine schnelle Auflösung ist für die Rekonstitution von lyophilisiertem Pulver vor der Injektion unerlässlich, um eine rasche Verfügbarkeit des Arzneimittels und eine gleichbleibende Dosierung für den Patienten zu gewährleisten.
• Amorphe Formen lösen sich zwar schneller auf, sind aber weniger stabil; kristalline Formen erreichen eine überlegene Lagerstabilität, allerdings manchmal auf Kosten der Auflösungsgeschwindigkeit.

Stabilität und Polymorphismus:

• Die Erhaltung der gewünschten kristallinen Polymorphie ist von entscheidender Bedeutung. Die Schritte des Lyophilisierungsprozesses – wie Gefriergeschwindigkeit, Temperung und Wahl der Hilfsstoffe – bestimmen, welche Polymorphie vorherrscht.
• Stabile Polymorphe verbessern die Haltbarkeit und Lagerfähigkeit des Produkts, wie im Fall von Tegoprazan, wo Umweltkontrollen die Bildung instabiler Polymorphe verhindern.
• Polymorphe Übergänge stehen in engem Zusammenhang mit der molekularen Beweglichkeit und der Kristallinität der Hilfsstoffe. Eine höhere Kristallinität von Hilfsstoffen wie Mannitol und Trehalose trägt zu einer verbesserten Erhaltung der Proteinstruktur und einer reduzierten molekularen Beweglichkeit bei, was die Gesamtstabilität des Pulvers erhöht.

Auswirkungen auf Fertigung und Regulierung:

• Bei der Herstellung von Antibiotikapulver ist eine gleichbleibende Kristallform und Partikelgröße für die Weiterverarbeitung und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften unerlässlich.
• Schwankungen bei der Kristallisation können zu Chargenfehlern, Qualitätsabweichungen oder langsameren Wirkstofffreisetzungsprofilen führen.
• Fortschrittliche PAT-Anwendungen wie die Echtzeit-Viskositätsüberwachung und die Online-Viskosimetrie werden eingesetzt, um die pharmazeutische Viskositätskontrolle in jeder Phase sicherzustellen und so optimales Mischen, Nukleieren und Pulverausbeuten zu unterstützen, was die Vorteile von lyophilisiertem Antibiotikapulver erhöht.

Beispiele und Belege:

• Die Raman-Spektroskopie bestätigt Festkörper-Rekristallisationsereignisse in festen Dispersionen von Etodolac und Griseofulvin und korreliert die Prozesskontrolle mit verbesserter Auflösung und Stabilität.
• Die kontrollierte Kristallisation durch Optimierung der Hilfsstoffe und der Rührgeschwindigkeit beeinflusst nachweislich die Qualität sowohl von Pulver- als auch von lyophilisierten Pulverinjektionsprodukten, was mit aktuellen Erkenntnissen übereinstimmt: „Die Kristallisationsdynamik von Arzneimitteln kann die Leistung von lyophilisierten Antibiotikapulvern drastisch verändern.“

Letztendlich ist die strenge Kontrolle der Kristallisationsmechanismen – durch optimierte Formulierung, Steuerung der Rührgeschwindigkeit in Mischern und Nutzung pharmazeutischer PAT-Anwendungen – die direkte Grundlage für die Leistungsfähigkeit, Stabilität und Wirksamkeit von lyophilisierten Antibiotikapulvern und deren injizierbaren Formen.

Optimierungs- und Kontrollstrategien bei der Herstellung von lyophilisiertem Antibiotikapulver

Mechanistische Modellierung für die Prozessgestaltung

Mechanistische Modelle bilden die Grundlage für das Verständnis und die Optimierung der Lyophilisierungsphasen, die für die Herstellung von Antibiotikapulver entscheidend sind. Während des Gefrierens beschreiben diese Modelle den Übergang des Produkts vom flüssigen zum festen Zustand, indem sie die Position der Eisfront und die Temperaturänderungen innerhalb der Masse verfolgen. Bei der Primärtrocknung quantifizieren mechanistische Modelle den Stoff- und Wärmetransport während der Eissublimation und tragen so zur Definition von Temperaturprofilen auf den Trocknungsflächen und Druckprofilen in der Trocknungskammer bei, um die Trocknungseffizienz und -gleichmäßigkeit zu maximieren. Bei der Sekundärtrocknung sagen die Modelle die Desorption von gebundenem Wasser voraus und ermöglichen so eine Feinabstimmung zur Erreichung der angestrebten Restfeuchte – entscheidend für die Langzeitstabilität und Qualität des lyophilisierten Antibiotikapulvers.

Die Polynom-Chaos-Theorie verbessert die mechanistische Modellierung durch die Quantifizierung von Unsicherheiten. Dieser Ansatz modelliert, wie sich Variationen von Prozessparametern – wie Rührgeschwindigkeit, Umgebungstemperatur und Geräteschwankungen – auf die Ergebnisse auswirken. Beispielsweise wurden mithilfe probabilistischer Modelle die Rührgeschwindigkeit in Mischern optimiert, um eine homogene Mischung zu erzielen und gleichzeitig übermäßige Scherkräfte zu vermeiden, die empfindliche Antibiotikamoleküle schädigen könnten. Die mechanistische Modellierung unterstützt somit die Entwicklung robuster, skalierbarer Prozesse für die Batch- und kontinuierliche Lyophilisierung und dient als Grundlage für die Steuerung der Arzneimittelkristallisation sowie die Auswahl von Lyoprotektiva zur Erhaltung der Produktstabilität.

Echtzeit-Überwachungsalgorithmen

Temperaturbasierte Zustandsbeobachter ermöglichen die Echtzeit-Schätzung kritischer Feuchtigkeitsparameter ohne manuelle Probenahme. Eingebettete Sensoren erfassen kontinuierlich die Produkt- und Lagertemperaturen und liefern Daten an Algorithmen, die den Restgehalt an gebundenem Wasser während der Sekundärtrocknung bestimmen. Diese Beobachter ermöglichen eine präzise Feuchtigkeitsüberwachung, unterstützen die Viskositätskontrolle in der pharmazeutischen Industrie und optimieren die Herstellungsschritte von Antibiotikapulver. Beispielsweise integrieren die LyoPAT™-Technologie und andere Prozessanalysesysteme (PAT) Temperatursensoren zur direkten Feuchtigkeitsmessung. Algorithmen wie Kalman-Filter-Fusionsverfahren synthetisieren die Sensordaten, um die Rekonstitution von lyophilisiertem Pulver und die Trocknungsendpunkte präzise zu steuern. Dies ermöglicht eine engere Prozessregelung und reduziert den Bedienereingriff.

Durch den Wegfall manueller Konzentrationsmessungen verbessern integrierte Sensoren und Online-Viskosimeter die Wiederholbarkeit und Zuverlässigkeit von Prozessen. Die Echtzeit-Viskositätsüberwachung ist besonders wichtig bei der Anpassung der Rührgeschwindigkeit in Mischern und der Aufrechterhaltung der Homogenität während Phasenübergängen.

Simulationsbasierte optimale Steuerungsansätze

Die optimale Steuerung der Herstellung von gefriergetrocknetem Antibiotikapulver kombiniert gemischte differentialalgebraische Gleichungen mit stochastischer Modellierung. Diese Methoden simulieren sowohl diskrete Ereignisse (z. B. Übergänge zwischen Gefrieren, Trocknen und Rekonstitution) als auch kontinuierliche Dynamiken. Schnelle und präzise Lösungen ermöglichen die Feinabstimmung des Prozesses in Echtzeit, unterstützt durch hocheffiziente Solver auf Standard-Rechnerhardware.

In der Praxis nutzt die simulationsbasierte Regelung Echtzeitdaten, um Parameter wie Stellflächentemperatur, Kammerdruck und Rührgeschwindigkeit anzupassen. Algorithmen verwenden datengetriebene Ersatzmodelle und differenzierbare Simulationen, um Regelungsstrategien zu optimieren und so die Trocknungszeit zu minimieren, die Pulverhomogenität zu maximieren und die Variabilität zu reduzieren. Durch die Berücksichtigung von Prozessunsicherheiten mittels Polynom-Chaos-Theorie gewährleisten diese Simulationsstrategien eine robuste Steuerung der Arzneimittelkristallisation und eine gleichbleibende Produktqualität.

Modellprädiktive Regelungsverfahren nutzen Ersatzmodelle, wie beispielsweise Koopman-Operatoren, um spezifische Ergebnisse zu optimieren. Beispiele hierfür sind die Minimierung von Feuchtigkeitsschwankungen während des Prozesses oder die Optimierung der Rührgeschwindigkeit für eine gleichmäßige Durchmischung bei gleichzeitig geringem Energieverbrauch.

PAT-gesteuerte Rückkopplungsmechanismen

Prozessanalytische Technologie ermöglicht kontinuierliches Feedback für eine hochzuverlässige Antibiotika-Pulverproduktion. Sensoren im gesamten System liefern Echtzeitdaten zu Viskosität, Temperatur und Feuchtigkeit, die eine automatische Anpassung der Rühr- und Trocknungsparameter steuern.

Drahtlose Temperatursensoren und TDLAS-Systeme (abstimmbare Diodenlaser-Absorptionsspektroskopie) ermöglichen die sofortige Erkennung von Unterkühlung oder ungleichmäßiger Eisbildung und unterstützen so eine kontrollierte Eisbildung und Trocknung. Intelligente Gefriertrockner-Algorithmen passen das Systemverhalten an die jeweiligen Prozessbedingungen an, reduzieren die Chargenvariabilität und verbessern die Reproduzierbarkeit der einzelnen Schritte in der Antibiotika-Pulverherstellung.

Online-Viskosimeter und Online-Viskosimeterplattformen optimieren die Rührgeschwindigkeit, gewährleisten die Pulverhomogenität und kontrollieren die Mischeffekte in pharmazeutischen Produkten. PAT-gesteuerte Systeme fördern ein dynamisches Ansprechverhalten, minimieren Risiken bei kritischen Übergängen und steigern die Vorteile von lyophilisiertem Antibiotikapulver durch gesicherte Qualität und Zuverlässigkeit.

Beispiele hierfür sind die automatische Rührgeschwindigkeitsregelung in Mischern, die in Echtzeit auf gemessene Viskositätsänderungen reagiert und so für gleichmäßige Konsistenz sorgt und ein Übertrocknen verhindert. Integrierte PAT-Lösungen gewährleisten die Einhaltung von Vorschriften und Produktkonsistenz, indem sie in jedem Produktionsschritt direkte und umsetzbare Erkenntnisse liefern.