Monitorování koncentrace škrobu při mokré granulaci
Škrob je díky své všestrannosti a nákladové efektivitě nezbytnou pomocnou látkou při výrobě tablet. Výzvy v procesu mokré granulace se soustředí na přesnou kontrolu jeho koncentrace a obsahu vlhkosti. Tyto výkyvy jsou hlavní příčinou následných vad kvality produktů, jako je praskání tablet, kolísání hmotnosti a nekonzistentní rozpouštění.
Technologie procesní analytiky (PAT), konkrétně ultrazvukové koncentrační měřiče, pro monitorování v reálném čase přímo v síti řídí koncentraci škrobového pojiva a posouvají tak koncentraci od tradičního, reaktivního, na testech založeného paradigmatu k proaktivnímu, na řízení založenému.
Výzvy online monitorování močoviny
Základní role škrobu v pevných lékových formách
Škrob jako multifunkční pomocná látka
Škrob je přírodní, netoxický a ekonomický biopolymer, jedna z nejpoužívanějších pomocných látek v pevných lékových formách, jako jsou tablety. Jeho všestrannost je klíčovou výhodou, která mu umožňuje plnit více funkcí v rámci stejné formulace, často působí jako pojivo i rozvolňovadlo při mokré granulaci.
Funkční vlastnosti škrobuvaryna jeho botanickém zdroji, jako je kukuřice, brambory nebo čirok, který určuje poměr amylózy k amylopektinu a granulární morfologii. Tyto inherentní rozdíly znamenají, že škroby z různých zdrojů nejsou zaměnitelné. Například bramborový škrob má obvykle vyšší viskozitu, zatímco kukuřičný škrob má své vlastní specifické vlastnosti pastování. Pochopení těchto vlastností specifických pro daný zdroj je klíčové pro vývoj receptur.
Následující tabulka shrnuje vztah mezi různými zdroji škrobu a jejich funkčními rolemi:
| Zdroj škrobu | Typický poměr amylózy a amylopektinu | Klíčové funkční vlastnosti | Fyzikálně-chemické vlastnosti |
| Kukuřice | Přibližně 27:73 | Pojivo, rozvolňovadlo, plnivo | Teplota želatinizace, střední viskozita |
| Brambor | Přibližně 22:25 | Rozvolňovač, plnivo | Nízká teplota želatinizace, vysoká viskozita |
| Čirok | Přibližně 19,2:80,8 | Pojivo, rozvolňovadlo | Rychlejší rozpad, vyšší rychlosti rozpouštění |
Máte otázky ohledně optimalizace výrobních procesů?
Mechanistické vysvětlení působení škrobu
Škrob jako pojivo: Kritická důležitost želatinizace
Škrob slouží jako účinné pojivo při mokré granulaci díky želatinizaci, procesu, při kterém teplo a voda nevratně narušují jeho krystalickou strukturu. Nativní škrob, který se nerozpouští ve studené vodě, vyžaduje tento krok vaření k hydrataci svých polymerů amylózy a amylopektinu, což umožňuje jejich vazebné schopnosti.
Vysoce rozvětvená, stromovitá struktura amylopektinu poskytuje četné vazebné body, které mu umožňují účinně držet částice pohromadě. Amylóza se svou lineární strukturou zároveň zvyšuje viskozitu a při ochlazování vytváří gelovou síť, čímž posiluje stabilitu granulí.
Pro zefektivnění průmyslových procesů a eliminaci potřeby vaření byly vyvinuty předželatinované škroby. Tyto škroby, částečně nebo plně želatinované, se rozpouštějí ve studené vodě a lze je přidávat do receptur jako suchý prášek. Během granulace je voda aktivuje in situ, což zjednodušuje výrobu a zároveň zajišťuje silnou vazebnou schopnost.
Škrob jako rozvolňovadlo: bobtnání a nasávání
Škrob je klasický rozvolňovač, jehož primárním mechanismem účinku je bobtnání. Když se tableta dostane do kontaktu s vodným médiem, voda proniká do porézní matrice tablety kapilárním účinkem (vznikem). Škrobové granule absorbují vodu a bobtnají na několikanásobek svého původního objemu. Vnitřní tlak generovaný tímto bobtnáním je dostatečný k překonání vazebných sil tablety a k jejímu rozpadu na menší fragmenty.
Účinnost škrobu jako dezintegračního činidla je ovlivněna faktory, jako je jeho koncentrace, velikost částic a aplikovaná kompresní síla. Klíčovým zjištěním je, že ačkoli dominantním mechanismem je bobtnání, k dezintegraci přispívají i další jevy, jako je odpuzování mezi částicemi a jednoduché narušení vodíkových vazeb.
Problémy s mokrou granulací of Tabpojďme
Koncentrace škrobu a obsah vlhkosti
Kolísání koncentrace škrobové pasty nebo obsahu vlhkosti v práškové směsi jsou hlavními „problémovými body“ při mokré granulaci. Účinnost škrobu jako pojiva je vysoce závislá na jeho přípravě. Například pokud je škrobová pasta „nedostatečně uvařená“, nebude fungovat jako účinný pojivový polymer, protože její krystalická struktura zůstává neporušená.
Úloha vlhkosti je složitá. Při nízkých hladinách může voda působit jako mazivo, které zlepšuje tekutost. Pokud však obsah vlhkosti překročí kritický bod, výrazně zvyšuje soudržnost mezi částicemi vytvářením silných kapalných můstků, což snižuje tekutost. To může vést k nedostatečnému a nekonzistentnímu plnění matrice během lisování tablet, což způsobuje kolísání hmotnosti tablet.
Tento vztah vytváří dominový efekt. Špatná tekutost v důsledku kolísání vlhkosti nejen ovlivňuje jednotnost hmotnosti, ale také ovlivňuje konzistenci kompresní síly, což vede k širšímu rozložení tvrdosti a hustoty tablet a v konečném důsledku ovlivňuje jejich rozpouštěcí vlastnosti. To zdůrazňuje složitou souvislost mezi zdánlivě nesouvisejícími atributy kvality.
Zjistěte více o hustoměrech
Body bolesti procesu
Nesprávná koncentrace pojiva nebo nedostatečná aktivace škrobového polymeru může vést ke slabým granulím a následně k „měkkým“ tabletám, které jsou náchylné k odlupování a praskání. Naopak příliš vysoká koncentrace pojiva nebo nadměrná granulace může vytvořit příliš husté a tvrdé granule, což může vést k defektům, jako je praskání a laminace během lisování tablet v důsledku zachycení vzduchu a nedostatečné plastické deformace.
Proces mokré granulace je vysoce citlivý na faktory, jako je doba mokrého hnětení a rychlost otáčení míchadla, což může vést k nadměrné granulaci a zvýšené hustotě granulí. To je zásadní problém.
Pozoruhodným pozorováním je nelineární inverzní korelace mezi pevností granulí a pevností tablety v tahu. Běžnou intuicí je, že silnější a hustší granule – vyrobené například granulací s vysokým smykem – by měly vést k pevnějším tabletám. Důkazy však naznačují, že granule vyrobené granulací s vysokým smykem, ačkoli jsou nejhustší a nejpevnější, vedou k tabletám s nejnižší pevností v tahu. To není jednoduchý rozpor. Naznačuje to, že zatímco vazby uvnitř granulí mohou být silné, vazby mezi granulemi vytvořené během lisování tablet jsou slabé. Je to proto, že husté granule jsou méně plastické a při lisování se méně deformují. Tato snížená deformace minimalizuje kontaktní plochu mezi granulemi a omezuje tvorbu pevných můstků, což vede k mechanicky slabé konečné tabletě navzdory pevnosti samotných granulí. Řízení koncového bodu granulace tedy nespočívá v maximalizaci pevnosti nebo hustoty granulí, ale v dosažení optimální rovnováhy, která zajišťuje dobrou tekutost i dostatečnou stlačitelnost pro výrobu robustní konečné tablety.
Vliv koncentrace škrobu na vlastnosti kvality konečného produktu
Tvrdost a drobivost
Zvýšení koncentrace pojiva obecně vede k tabletám s vyšší tvrdostí a nižší drobivostí. Škrob poskytuje ve srovnání se syntetickými polymery, jako je PVP, mírné pojivové vlastnosti, což obvykle vede k měkčím tabletám, ale s lepšími rozpadovými vlastnostmi. Jedna studie předželatinovaného kukuřičného škrobu zjistila, že koncentrace pojiva 3 % až 9 % je optimální rozmezí pro dosažení přijatelných fyzikálních vlastností.
Rozpad a rozpuštění
Existuje jasný inverzní vztah mezi koncentrací škrobového pojiva a rychlostí rozpouštění léčiva. S rostoucí koncentrací pojiva tablety tvrdnou a prodlužuje se doba jejich rozpadu, což následně zpožďuje uvolňování účinné látky (API).
Tento zpomalující účinek škrobu na rozpouštění lze mechanicky vysvětlit tvorbou „vyluhované vrstvy“. Když je tableta obsahující škrob vystavena rozpouštěcímu médiu, škrob na povrchu tablety bobtná a vytváří viskózní, gelovitou vrstvu. Tato gelová vrstva je z velké části bez aktivní farmaceutické ingredience (API). V důsledku toho musí rozpouštějící se API z jádra tablety difundovat skrz tuto viskózní, nabobtnalou škrobovou matrici, aby dosáhla objemového rozpouštěcího média. Tento difuzní proces je pomalý a rychlostně omezující krok.
Tloušťka a viskozita této vyluhované vrstvy jsou přímo úměrné koncentraci škrobu a stupni jeho želatinizace. Nekonzistentní vlastnosti nebo koncentrace škrobu proto přímo vedou k proměnlivým profilům rozpouštění, což je kritický atribut kvality (CQA) ovlivňující biologickou dostupnost léčiva.
Zhutňování granulí a tablet
Mezi klíčové metriky pro hodnocení kvality granulí patří objemová hmotnost, objemová hmotnost po setřesení a index stlačitelnosti (CI). Studie ukázaly, že delší doby míchání za mokra nebo vyšší rychlosti oběžného kola zvyšují objemovou hmotnost granulí v důsledku výraznější konsolidace.
Toto zhutnění sice zlepšuje tekutost, ale zároveň vede k nižšímu indexu stlačitelnosti, což znamená, že granule se obtížněji stlačují. V důsledku toho může být konečná tableta slabší, než se očekávalo, nebo může vyžadovat vyšší kompresní síly, což může následně vést k opotřebení zařízení nebo problémům, jako je praskání tablet. To vytváří složitou zpětnovazební smyčku, kde i malá změna procesu, jako je mírné zvýšení koncentrace škrobu, může mít významný a nepředvídatelný vliv na kvalitu konečného produktu.
| Koncentrace škrobového pojiva (% hm./hm.) | Tvrdost tablety (N) | Drobivost tablety (%) | Doba rozpadu (s) |
| 0% | Bez pojiva | Není k dispozici | Není k dispozici |
| 3% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí na kompresní síle |
| 6% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí na kompresní síle |
| 9% | 20 – 30 | <1 % | Nezávisí na kompresní síle |
| 15 % | 20 – 30 | <1 % | Zvyšuje se s kompresní silou |
Poznámka: Hodnoty tvrdosti se liší v závislosti na datech pro konkrétní tlakovou sílu.
Imperativ přesného monitorování v reálném čase
Omezení tradiční kontroly kvality
Tradiční metody kontroly kvality, jako je offline nebo at-line analýza sušených granulí nebo tablet, jsou ze své podstaty reaktivní. Spoléhají na časově náročný odběr vzorků a testování a neposkytují žádnou zpětnou vazbu o probíhajícím procesu v reálném čase. Toto časové zpoždění znemožňuje zabránit výrobě neshodných šarží, což vede k významnému plýtvání materiálem a finančním ztrátám.
Řešení pro monitorování koncentrace škrobu
Ultrazvukové koncentrační měřičeUrčit koncentraci nebo hustotu kapaliny měřením rychlosti, kterou se v ní šíří zvuková vlna. Rychlost zvuku je přímou funkcí fyzikálních vlastností kapaliny, včetně její koncentrace a teploty.
Tato technologie je vhodná pro farmaceutické procesy díky svým výhodám:
- Neinvazivní:Senzor nemá žádné pohyblivé části a lze jej vložit do potrubí nebo nádoby, čímž poskytuje měření v reálném čase bez narušení toku procesu.
- Objektivní:Měření není ovlivněno barvou, čirostí ani průtokem kapaliny, což jsou běžná omezení optických metod.
- Přímé a mechanické:Přímo měří koncentraci škrobové pasty, což je klíčový procesní parametr, který je kauzálně spojen s kvalitou konečného produktu.
Instalační poloha online ultrazvukového měřiče koncentrace
Instalace se zaměřuje na fázi přípravy a přidávání pojiva, která probíhá bezprostředně po smíchání suchého prášku, ale před mokrým hnětením. Toto umístění umožňuje proaktivní úpravu koncentrace a viskozity škrobové pasty a řeší tak základní příčiny variability v samotném tekutém pojivu.It's rekoměnded do insvysokýlon following positina:
Bnádoba na přípravu nderu: Ultrazvukový měřič je namontován přímo na výstupním potrubí nebo recirkulační smyčce nádoby na přípravu pojiva. Toto umístění zachycuje škrobovou pastu.'koncentrace během míchání nebo homogenizace, detekce nekonzistencí způsobených variabilitou škrobu mezi jednotlivými šaržemi nebo chybami při přípravě.
Tekuté krmivo do granulátoru: Ultrazvukový měřič je instalován přímo na přívodním potrubí pojiva (obvykle jde o flexibilní hadici nebo trubku z nerezové oceli) těsně před granulátorem.'s portem pro přidávání kapaliny nebo sestavou rozprašovací trysky. Ten je umístěn za podávacím čerpadlem, ale před rozprašovací trubkou nebo rozdělovacím ramenem uvnitř nádoby granulátoru.
