Monitorització de la concentració de midó en granulació humida
El midó és un excipient essencial en la producció de comprimits a causa de la seva versatilitat i rendibilitat. Els reptes en el procés de granulació humida se centren en el control precís de la seva concentració i contingut d'humitat. Aquestes fluctuacions són una de les principals causes de defectes de qualitat del producte posterior, com ara l'esquerdament dels comprimits, la variació del pes i la dissolució inconsistent.
La tecnologia analítica de processos (PAT), concretament els mesuradors de concentració per ultrasons, per a la monitorització en línia i en temps real controla la concentració de l'aglutinant de midó, fent un canvi d'un paradigma tradicional, reactiu i basat en proves a un de proactiu i basat en el control.
Reptes del monitoratge en línia de la urea
Funcions fonamentals del midó en formes de dosificació sòlides
El midó com a excipient multifuncional
El midó és un biopolímer natural, no tòxic i econòmic, un dels excipients més utilitzats en formes de dosificació sòlides com ara comprimits. La seva versatilitat és un avantatge clau, ja que li permet tenir múltiples funcions dins de la mateixa formulació, sovint actuant com a aglutinant i desintegrant en la granulació humida.
Les propietats funcionals del midóvarydepèn de la seva font botànica, com ara el blat de moro, la patata o el sorgo, cosa que dicta la seva proporció amilosa-amilopectina i la seva morfologia granular. Aquestes diferències inherents fan que els midons de diferents fonts no siguin intercanviables. Per exemple, el midó de patata sol tenir una viscositat més alta, mentre que el midó de blat de moro té les seves pròpies característiques específiques d'enganxament. Comprendre aquestes propietats específiques de la font és crucial per al desenvolupament de la formulació.
La taula següent resumeix la relació entre les diferents fonts de midó i les seves funcions:
| Font de midó | Proporció típica d'amilosa/amilopectina | Propietats funcionals clau | Característiques fisicoquímiques |
| Blat de moro | Aprox. 27:73 | Aglutinant, desintegrant, farciment | Temperatura de gelatinització, viscositat mitjana |
| Patata | Aprox. 22:25 | Desintegrant, farciment | Baixa temperatura de gelatinització, alta viscositat |
| Sorgo | Aprox. 19,2:80,8 | Aglutinant, desintegrant | Desintegració més ràpida, taxes de dissolució més altes |
Tens preguntes sobre l'optimització dels processos de producció?
Explicació mecanística de l'acció del midó
El midó com a aglutinant: la importància de la gelatinització
El midó serveix com a aglutinant eficaç en la granulació humida a causa de la gelatinització, un procés on la calor i l'aigua alteren irreversiblement la seva estructura cristal·lina. El midó natiu, que no es dissol en aigua freda, requereix aquest pas de cocció per hidratar els seus polímers d'amilosa i amilopectina, permetent les seves capacitats d'unió.
L'estructura arbòria i altament ramificada de l'amilopectina proporciona nombrosos punts d'unió, cosa que li permet mantenir les partícules juntes de manera efectiva. Mentrestant, l'amilosa, amb la seva estructura lineal, augmenta la viscositat i forma una xarxa de gel a mesura que es refreda, reforçant l'estabilitat dels grànuls.
Per optimitzar els processos industrials i eliminar la necessitat de cocció, es van desenvolupar midons pregelatinitzats. Aquests midons, parcialment o totalment gelatinitzats, es dissolen en aigua freda i es poden afegir com a pols seca a les formulacions. Durant la granulació, l'aigua els activa in situ, simplificant la producció alhora que garanteix un fort rendiment d'unió.
El midó com a desintegrant: inflor i absorció
El midó és un desintegrant clàssic, el mecanisme d'acció principal del qual és la inflor. Quan un comprimit entra en contacte amb un medi aquós, l'aigua penetra a la matriu porosa del comprimit per acció capil·lar (metxa). Els grànuls de midó absorbeixen l'aigua i s'inflen fins a diverses vegades el seu volum original. La pressió interna generada per aquesta inflor és suficient per superar les forces d'unió del comprimit i fer que es trenqui en fragments més petits.
L'eficàcia del midó com a desintegrant està influenciada per factors com la seva concentració, la mida de les partícules i la força de compressió aplicada. Una troballa clau és que, si bé la inflor és el mecanisme dominant, altres fenòmens, com la repulsió entre partícules i la simple interrupció dels enllaços d'hidrogen, també contribueixen a la desintegració.
Reptes en la granulació humida ofTabdeixa
Concentració de midó i contingut d'humitat
Les fluctuacions en la concentració de la pasta de midó o el contingut d'humitat de la barreja en pols són els principals "punts problemàtics" en la granulació humida. El rendiment del midó com a aglutinant depèn en gran mesura de la seva preparació. Per exemple, si la pasta de midó està "poc cuita", no funcionarà com a polímer aglutinant eficaç perquè la seva estructura cristal·lina roman intacta.
El paper de la humitat és complex. A nivells baixos, l'aigua pot actuar com a lubricant, millorant la fluïdesa. Tanmateix, quan el contingut d'humitat supera un punt crític, augmenta significativament la cohesió entre partícules formant ponts líquids forts, cosa que redueix la fluïdesa. Això pot provocar un ompliment inadequat i inconsistent de la matriu durant la compressió de la pastilla, cosa que provoca una variació del pes de la pastilla.
Aquesta relació crea un efecte dominó. La mala fluïdesa a causa de les fluctuacions d'humitat no només afecta la uniformitat del pes, sinó que també afecta la consistència de la força de compressió, cosa que porta a una distribució més àmplia de la duresa i la densitat del comprimit i, en última instància, afecta el rendiment de dissolució. Això posa de manifest l'intricat vincle entre atributs de qualitat aparentment no relacionats.
Més informació sobre els densímetres
Punts de dolor del procés
Una concentració incorrecta d'aglutinant o una activació insuficient del polímer de midó pot donar lloc a grànuls febles i, en conseqüència, a comprimits "tous" que són propensos a esquerdar-se i esquerdar-se. Per contra, una concentració d'aglutinant excessivament alta o una sobregranulació pot crear grànuls massa densos i durs, que poden provocar defectes com ara esquerdar-se i laminar durant la compressió del comprimit a causa de l'aire atrapat i una deformació plàstica insuficient.
El procés de granulació humida és molt sensible a factors com el temps de massatge humit i la velocitat de l'impel·lent, que poden provocar una sobregranulació i un augment de la densitat dels grànuls. Aquest és un repte crític.
Una observació notable és la correlació inversa no lineal entre la resistència dels grànuls i la resistència a la tracció del comprimit. La intuïció comuna és que els grànuls més forts i densos, produïts, per exemple, per granulació d'alt cisallament, haurien de produir comprimits més forts. Tanmateix, l'evidència suggereix que els grànuls produïts per la granulació d'alt cisallament, tot i ser els més densos i forts, donen lloc a comprimits amb la resistència a la tracció més baixa. Això no és una simple contradicció. Suggereix que, si bé la unió intragranular pot ser forta, els enllaços intergranulars formats durant la compressió del comprimit són febles. Això es deu al fet que els grànuls densos són menys plàstics i es deformen menys sota compressió. Aquesta deformació reduïda minimitza l'àrea de contacte entre els grànuls i limita la formació de ponts sòlids, donant lloc a un comprimit final mecànicament feble malgrat la resistència dels propis grànuls. Per tant, controlar el punt final de granulació no es tracta de maximitzar la resistència o la densitat del grànul, sinó d'aconseguir un equilibri òptim que garanteixi tant una bona fluïdesa com una compressibilitat adequada per produir un comprimit final robust.
Impacte de la concentració de midó en els atributs de qualitat del producte final
Duresa i friabilitat
L'augment de la concentració d'aglutinant generalment resulta en comprimits amb una duresa més alta i una friabilitat més baixa. El midó proporciona propietats d'aglutinant moderades en comparació amb els polímers sintètics com el PVP, donant comprimits que solen ser més tous però amb millors característiques de desintegració. Un estudi sobre midó de blat de moro pregelatinitzat va trobar que una concentració d'aglutinant del 3% al 9% era el rang òptim per aconseguir propietats físiques acceptables.
Desintegració i dissolució
Hi ha una clara relació inversa entre la concentració d'aglutinant de midó i la velocitat de dissolució del fàrmac. A mesura que augmenta la concentració d'aglutinant, els comprimits es tornen més durs i el seu temps de desintegració augmenta, cosa que al seu torn retarda l'alliberament de l'ingredient farmacèutic actiu (API).
Aquest efecte retardant del midó en la dissolució es pot explicar mecànicament per la formació d'una "capa lixiviada". Quan un comprimit que conté midó s'exposa a un medi de dissolució, el midó a la superfície del comprimit s'infla i forma una capa viscosa, semblant a un gel. Aquesta capa de gel està en gran part desproveïda de l'API. En conseqüència, l'API que es dissol del nucli del comprimit ha de difondre's a través d'aquesta matriu de midó viscosa i inflada per arribar al medi de dissolució a granel. Aquest procés de difusió és un pas lent i limitant de la velocitat.
El gruix i la viscositat d'aquesta capa lixiviada són directament proporcionals a la concentració de midó i al seu grau de gelatinització. Per tant, les propietats o la concentració inconsistents del midó condueixen directament a perfils de dissolució variables, que és un atribut crític de qualitat (CQA) que afecta la biodisponibilitat del fàrmac.
Densificació de grànuls i comprimits
Les mètriques clau per avaluar la qualitat dels grànuls inclouen la densitat aparent, la densitat de compressió i l'índex de compressibilitat (IC). Els estudis han demostrat que els temps de massatge humit més llargs o les velocitats de l'impulsor més elevades augmenten la densitat aparent dels grànuls a causa d'una consolidació més pronunciada.
Aquesta densificació, tot i que millora la fluïdesa, resulta en un índex de compressibilitat més baix, cosa que significa que els grànuls són més difícils de comprimir. Com a resultat, la pastilla final pot ser més feble del que s'esperava o requerir forces de compressió més elevades, cosa que, al seu torn, pot provocar desgast de l'equip o problemes com l'esquerdament de la pastilla. Això crea un bucle de retroalimentació complex on un petit canvi en el procés, com un lleuger augment de la concentració de midó, pot tenir un efecte significatiu i imprevisible en la qualitat del producte final.
| Concentració de lligant de midó (% p/p) | Duresa de la tableta (N) | Friabilitat de la tableta (%) | Temps de desintegració (s) |
| 0% | Sense carpeta | N/A | N/A |
| 3% | 20 – 30 | <1% | No depèn de la força de compressió |
| 6% | 20 – 30 | <1% | No depèn de la força de compressió |
| 9% | 20 – 30 | <1% | No depèn de la força de compressió |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Augmenta amb la força de compressió |
Nota: Els valors de duresa varien en funció de les dades d'una força de compressió específica.
Imperatiu d'una monitorització precisa en temps real
Limitacions del control de qualitat tradicional
Els mètodes tradicionals de control de qualitat, com ara l'anàlisi fora de línia o en línia de grànuls o comprimits secs, són inherentment reactius. Depenen de mostreigs i proves que requereixen molt de temps, sense proporcionar informació en temps real sobre el procés en curs. Aquest retard fa que sigui impossible evitar la producció de lots no conformes, cosa que comporta un malbaratament de materials i pèrdues econòmiques importants.
Solució per al control de la concentració de midó
Mesuradors de concentració ultrasònicsdeterminar la concentració o densitat d'un líquid mesurant la velocitat a la qual una ona sonora viatja a través d'ell. La velocitat del so és una funció directa de les propietats físiques del líquid, incloent-hi la seva concentració i temperatura.
Aquesta tecnologia és molt adequada per a processos farmacèutics pels seus avantatges:
- No invasiu:El sensor no té peces mòbils i es pot inserir en una canonada o recipient, proporcionant mesures en temps real sense interrompre el flux del procés.
- Imparcial:La mesura no es veu afectada pel color, la claredat o el cabal del líquid, que són limitacions comunes dels mètodes òptics.
- Directe i mecànic:Mesura directament la concentració de la pasta de midó, un paràmetre clau del procés que està causalment relacionat amb la qualitat del producte final.
Posició d'instal·lació del mesurador de concentració ultrasònica en línia
La instal·lació se centra en la fase de preparació i addició de l'aglutinant, que es produeix immediatament després de la barreja de pols seca però abans de la massa humida. Aquest posicionament permet un ajust proactiu de la concentració i la viscositat de la pasta de midó, abordant la variabilitat de la causa principal en el propi aglutinant líquid.It's recommended a dinstallon following positiens:
Brecipient de preparació interior: El mesurador ultrasònic es munta en línia al tub de sortida o al bucle de recirculació del recipient de preparació de l'aglutinant. Aquesta col·locació captura la pasta de midó.'Concentració de s durant la barreja o l'homogeneïtzació, detectant inconsistències degudes a la variabilitat del midó entre lots o a errors de preparació.
Alimentació líquida al granulador: El mesurador ultrasònic s'instal·la en línia a la línia d'alimentació de l'aglutinant (normalment una mànega flexible o un tub d'acer inoxidable) just aigües amunt del granulador.'Port d'addició de líquid o conjunt de broquets de polvorització. Aquest es col·loca després de la bomba d'alimentació però abans de la llança de polvorització o del braç distribuïdor dins del bol del granulador.
