Мониторинг на концентрацията на нишесте при мокро гранулиране
Нишестето е основно помощно вещество в производството на таблетки поради своята гъвкавост и рентабилност. Предизвикателствата в процеса на мокро гранулиране са съсредоточени върху прецизния контрол на неговата концентрация и съдържание на влага. Тези колебания са водеща причина за дефекти в качеството на продукта надолу по веригата, като напукване на таблетките, вариации в теглото и неравномерно разтваряне.
Технологията за процесен анализ (PAT), по-специално ултразвуковите концентратори, за мониторинг в реално време контролира концентрацията на свързващото вещество от нишесте, преминавайки от традиционна, реактивна, базирана на тестове парадигма към проактивна, базирана на контрол.
Предизвикателства пред онлайн мониторинга на урея
Основни роли на нишестето в твърдите лекарствени форми
Нишестето като многофункционален ексципиент
Нишестето е естествен, нетоксичен и икономичен биополимер, един от най-широко използваните ексципиенти в твърди лекарствени форми като таблетки. Неговата универсалност е ключово предимство, което му позволява да изпълнява множество функции в рамките на една и съща формулировка, често действайки едновременно като свързващо вещество и дезинтегрант при мокро гранулиране.
Функционални свойства на нишестетоvaryот неговия ботанически източник, като царевица, картофи или сорго, което определя съотношението амилоза към амилопектин и гранулираната морфология. Тези присъщи разлики означават, че нишестетата от различни източници не са взаимозаменяеми. Например, картофеното нишесте обикновено има по-висок вискозитет, докато царевичното нишесте има свои специфични характеристики на пастообразуване. Разбирането на тези специфични за източника свойства е от решаващо значение за разработването на формулировката.
Следната таблица обобщава връзката между различните източници на нишесте и техните функционални роли:
| Източник на нишесте | Типично съотношение амилоза/амилопектин | Ключови функционални свойства | Физико-химични характеристики |
| Царевица | Приблизително 27:73 | Свързващо вещество, дезинтегрант, пълнител | Температура на желатинизация, среден вискозитет |
| Картоф | Приблизително 22:25 | Дезинтегрант, пълнител | Ниска температура на желатинизация, висок вискозитет |
| Сорго | Приблизително 19,2:80,8 | Свързващо вещество, дезинтегрант | По-бързо разпадане, по-високи скорости на разтваряне |
Имате въпроси относно оптимизирането на производствените процеси?
Механистично обяснение на действието на нишестето
Нишестето като свързващо вещество: Критичността на желатинизацията
Нишестето служи като ефективно свързващо вещество при мокрото гранулиране поради желатинизацията, процес, при който топлината и водата необратимо разрушават кристалната му структура. Природното нишесте, което не се разтваря в студена вода, изисква тази стъпка на готвене, за да хидратира своите амилозни и амилопектинови полимери, което им позволява да развият свързващите си свойства.
Силно разклонената, дървовидна структура на амилопектина осигурява множество точки на закрепване, което му позволява ефективно да държи частиците заедно. Междувременно амилозата, с линейната си структура, увеличава вискозитета и образува гел мрежа при охлаждане, засилвайки стабилността на гранулите.
За да се рационализират индустриалните процеси и да се елиминира необходимостта от готвене, бяха разработени предварително желатинизирани нишестета. Тези нишестета, частично или напълно желатинизирани, се разтварят в студена вода и могат да се добавят като сух прах към формулировки. По време на гранулирането водата ги активира in situ, опростявайки производството, като същевременно осигурява силно свързващо действие.
Нишесте като дезинтегрант: подуване и абсорбиране
Нишестето е класически дезинтегрант, чийто основен механизъм на действие е набъбването. Когато таблетката влезе в контакт с водна среда, водата прониква в порестата матрица на таблетката чрез капилярно действие (впръскване). Нишестените гранули абсорбират водата и набъбват няколко пъти първоначалния си обем. Вътрешното налягане, генерирано от това набъбване, е достатъчно, за да преодолее свързващите сили на таблетката и да я разпадне на по-малки фрагменти.
Ефективността на нишестето като дезинтегрант се влияе от фактори като неговата концентрация, размер на частиците и приложената сила на натиск. Ключово откритие е, че макар набъбването да е доминиращият механизъм, други явления, като например отблъскване между частиците и просто разрушаване на водородните връзки, също допринасят за дезинтеграцията.
Предизвикателства при мокрото гранулиране of Tabнека
Концентрация на нишесте и съдържание на влага
Колебанията в концентрацията на нишестената паста или съдържанието на влага в прахообразната смес са основни „проблемни точки“ при мокрото гранулиране. Ефективността на нишестето като свързващо вещество силно зависи от неговото приготвяне. Например, ако нишестената паста е „недостатъчно сготвена“, тя няма да функционира като ефективен свързващ полимер, защото кристалната ѝ структура остава непокътната.
Ролята на влагата е сложна. При ниски нива водата може да действа като лубрикант, подобрявайки течливостта. Когато обаче съдържанието на влага надвиши критична точка, тя значително увеличава междучастичното сцепление, като образува силни течни мостове, което намалява течливостта. Това може да доведе до неадекватно и неравномерно пълнене на матрицата по време на компресирането на таблетките, причинявайки вариации в теглото на таблетките.
Тази връзка създава ефект на доминото. Лошата течливост поради колебания във влажността не само влияе върху еднородността на теглото, но и влияе върху постоянството на силата на натиск, което води до по-широко разпределение на твърдостта и плътността на таблетката и в крайна сметка влияе върху ефективността на разтваряне. Това подчертава сложната връзка между привидно несвързани качествени атрибути.
Научете повече за измервателите на плътност
Проблемни точки на процеса
Неправилната концентрация на свързващо вещество или недостатъчното активиране на нишестения полимер може да доведе до слаби гранули и следователно до „меки“ таблетки, които са склонни към напукване и разцепване. Обратно, прекомерно високата концентрация на свързващо вещество или свръхгранулирането може да създаде прекалено плътни и твърди гранули, което може да доведе до дефекти като напукване и ламиниране по време на компресията на таблетките поради задържане на въздух и недостатъчна пластична деформация.
Процесът на мокро гранулиране е силно чувствителен към фактори като времето за мокро гранулиране и скоростта на въртене на ротора, което може да доведе до свръхгранулиране и повишена плътност на гранулите. Това е критично предизвикателство.
Забележително наблюдение е нелинейната обратна корелация между якостта на гранулите и якостта на опън на таблетката. Общото мнение е, че по-здравите и по-плътни гранули – получени например чрез гранулиране с високо срязване – би трябвало да дадат по-здрави таблетки. Данните обаче сочат, че гранулите, получени чрез гранулиране с високо срязване, макар и най-плътни и здрави, водят до таблетки с най-ниска якост на опън. Това не е просто противоречие. То предполага, че макар вътрешногранулните връзки да са силни, междугранулните връзки, образувани по време на компресията на таблетката, са слаби. Това е така, защото плътните гранули са по-малко пластични и се деформират по-малко при компресия. Тази намалена деформация минимизира контактната площ между гранулите и ограничава образуването на твърди мостове, което води до механично слаба крайна таблетка, въпреки здравината на самите гранули. По този начин, контролирането на крайната точка на гранулиране не е свързано с максимизиране на якостта или плътността на гранулите, а с постигане на оптимален баланс, който осигурява както добра течливост, така и адекватна свиваемост за получаване на здрава крайна таблетка.
Влияние на концентрацията на нишесте върху качествата на крайния продукт
Твърдост и трошливост
Увеличаването на концентрацията на свързващо вещество обикновено води до таблетки с по-висока твърдост и по-ниска трошливост. Нишестето осигурява умерени свързващи свойства в сравнение със синтетични полимери като PVP, което обикновено води до по-меки таблетки, но с по-добри характеристики на разпадане. Едно проучване върху предварително желатинизирано царевично нишесте установи, че концентрация на свързващо вещество от 3% до 9% е оптималният диапазон за постигане на приемливи физични свойства.
Разпадане и разтваряне
Съществува ясна обратна зависимост между концентрацията на свързващото вещество от нишесте и скоростта на разтваряне на лекарството. С увеличаване на концентрацията на свързващото вещество, таблетките стават по-твърди и времето им за разпадане се увеличава, което от своя страна забавя освобождаването на активната фармацевтична съставка (API).
Този забавящ ефект на нишестето върху разтварянето може да се обясни механистично с образуването на "излужен слой". Когато таблетка, съдържаща нишесте, е изложена на среда за разтваряне, нишестето върху повърхността на таблетката набъбва и образува вискозен, гелообразен слой. Този гелообразен слой е до голяма степен лишен от активната фармацевтична съставка (API). Следователно, разтварящата се API от ядрото на таблетката трябва да дифундира през тази вискозна, набъбнала нишестена матрица, за да достигне до средата за разтваряне в обема. Този процес на дифузия е бавен, ограничаващ скоростта етап.
Дебелината и вискозитетът на този излужен слой са право пропорционални на концентрацията на нишестето и степента му на желатинизация. Следователно, непостоянните свойства или концентрация на нишестето водят директно до променливи профили на разтваряне, което е критичен качествен атрибут (CQA), влияещ върху бионаличността на лекарството.
Уплътняване на гранули и таблетки
Ключови показатели за оценка на качеството на гранулите включват насипна плътност, плътност след уплътняване и индекс на свиваемост (CI). Проучванията показват, че по-дългото време за мокро масиране или по-високите скорости на импелера увеличават насипната плътност на гранулите поради по-изразено уплътняване.
Това уплътняване, макар и да подобрява течливостта, води до по-нисък индекс на свиваемост, което означава, че гранулите са по-трудни за компресиране. В резултат на това крайната таблетка може да е по-слаба от очакваното или да изисква по-високи сили на компресия, което от своя страна може да доведе до износване на оборудването или проблеми като напукване на таблетките. Това създава сложна обратна връзка, при която малка промяна в процеса, като леко увеличение на концентрацията на нишесте, може да има значителен и непредсказуем ефект върху качеството на крайния продукт.
| Концентрация на свързващо вещество на нишесте (% w/w) | Твърдост на таблетката (N) | Трошливост на таблетката (%) | Време за разпадане (s) |
| 0% | Без свързващо вещество | Няма данни | Няма данни |
| 3% | 20 – 30 | <1% | Не зависи от силата на натиск |
| 6% | 20 – 30 | <1% | Не зависи от силата на натиск |
| 9% | 20 – 30 | <1% | Не зависи от силата на натиск |
| 15% | 20 – 30 | <1% | Увеличава се със силата на натиск |
Забележка: Стойностите на твърдостта варират въз основа на данните за специфична сила на натиск.
Императив за прецизен мониторинг в реално време
Ограничения на традиционния контрол на качеството
Традиционните методи за контрол на качеството, като например офлайн или на линия анализ на сухи гранули или таблетки, са по своята същност реактивни. Те разчитат на отнемащо време вземане на проби и тестване, без да предоставят обратна връзка в реално време за протичащия процес. Това забавяне прави невъзможно предотвратяването на производството на несъответстващи партиди, което води до значителни материални загуби и финансови загуби.
Решение за мониторинг на концентрацията на нишесте
Ултразвукови измерватели на концентрацияопределят концентрацията или плътността на течност чрез измерване на скоростта, с която звукова вълна преминава през нея. Скоростта на звука е пряка функция от физичните свойства на течността, включително нейната концентрация и температура.
Тази технология е много подходяща за фармацевтични процеси поради своите предимства:
- Неинвазивно:Сензорът няма движещи се части и може да се постави в тръба или съд, осигурявайки измервания в реално време, без да се нарушава технологичният процес.
- Безпристрастен:Измерването не се влияе от цвета, прозрачността или дебита на течността, които са често срещани ограничения на оптичните методи.
- Директно и механистично:Той директно измерва концентрацията на нишестена паста, ключов параметър на процеса, който е причинно-следствено свързан с качеството на крайния продукт.
Позиция за монтаж на онлайн ултразвуковия измервател на концентрация
Инсталацията се фокусира върху фазата на подготовка и добавяне на свързващото вещество, която се случва веднага след смесването на сухия прах, но преди мокрото смесване. Това позициониране позволява проактивно регулиране на концентрацията и вискозитета на нишестената паста, като се справя с първопричините за променливостта в самото течно свързващо вещество.It„s rекоазне-клонот г до входовевисоклоn foловуинг поситина:
Bсъд за подготовка на ндер: Ултразвуковият измервателен уред е монтиран на изходната тръба или рециркулационния контур на съда за приготвяне на свързващо вещество. Това разположение улавя нишестената паста.„концентрация по време на смесване или хомогенизиране, откривайки несъответствия, дължащи се на вариабилност на нишестето между партидите или грешки при приготвянето.
Течно подаване към гранулатора: Ултразвуковият измервателен уред е инсталиран на линията за подаване на свързващо вещество (обикновено гъвкав маркуч или тръба от неръждаема стомана) точно преди гранулатора.„s порт за добавяне на течност или възел с дюза за пръскане. Той е разположен след захранващата помпа, но преди разпръскващата тръба или разпределителното рамо вътре в купата на гранулатора.
